[發(fā)明專利]用于治療和預(yù)防老化相關(guān)癥狀的方法和組分

無效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201210433128.8
• 申請日: 2012-11-02
• 公開（公告）號: CN103203027A
• 公開（公告）日: 2013-07-17
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 蔡亭芬;陳怡帆;吳家瑜;王志豪;蔡世峰
• 申請（專利權(quán)）人: 陽明大學(xué)
• 主分類號: A61K48/00
• 分類號: A61K48/00;A61K45/06;C12N15/12;C12N15/63;C12N5/10;C12Q1/02;A01K67/027;A61P39/06
• 代理公司: 廈門市首創(chuàng)君合專利事務(wù)所有限公司 35204
• 代理人: 張松亭

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及新穎的組分及其使用方法，具體涉及包含Cisd2基因的新穎的組分和治療劑及其在治療和預(yù)防老化相關(guān)癥狀中的使用方法。?

背景技術(shù)

從很早以前，人就開始為了延長生命并幫助維持年老時候的生活質(zhì)量而。尋找青春之泉的秘密，除了像可調(diào)節(jié)壽命的飲食營養(yǎng)控制和熱量限制之類的環(huán)境因素以外，有重要證據(jù)支持在人類中有家族性的長壽，這表明有一個遺傳因素或多個遺傳因素影響長壽。?

2001年，波爾斯和昆克及他們的同事開創(chuàng)了一個無限制的搜尋，用來選取任何對人類長壽有影響的遺傳區(qū)域。他們對長壽家族的成員進行了遍及基因組的掃描，這些成員一供308人，分別來自137組非常長壽的近親中；該聯(lián)接研究鑒定了一個位于染色體4q的基因座，并標明存在一個對長壽有重要貢獻的遺傳組件（Puca等，2001）。該遺傳組件可能由一個或多個對長壽有重要遺傳作用的基因組成，擁有該遺傳組件的人的壽命高出人類平均壽命20~25年。Geesaman等利用美國的一長壽人群（平均月齡100.8歲）進行了一項對染色體4q之候選間隔的基于單體型的精細的繪圖研究來鑒定對壽命有重要影響的特異的基因和基因變體；該相關(guān)研究鑒定了一個在微粒體轉(zhuǎn)運蛋白（MTP）基因中的單體型標記，該標記可能是人類壽命的助劑。為了調(diào)查上述實驗結(jié)果是否能在不同人群中重復(fù)出現(xiàn)，多個歐洲研究組也進行了多方面的詳細的遺傳分析和一個利用歐洲九十歲以上人群作為樣本的長壽研?究，這些樣本采集字德國、丹麥、荷蘭和英格蘭（Nebel等，2005；Bathum等，2006；Neville等，2007）。然而，這些后續(xù)的研究顯示在MTP基因和長壽之間沒有明顯的聯(lián)系，并表明MTP單體型對人類的長壽沒有值得注意的影響。盡管多篇文章在各種各樣的實驗動物中研究老化的過程，但是取得與人相關(guān)的信息仍然是十分有價值的。相應(yīng)地，對長壽的兄弟姐妹之間的關(guān)聯(lián)的研究顯示出巨大的進展（Puca等，2001），因為該研究指向一個更加深遠的探索區(qū)域。然而，染色體4q上的可疑區(qū)域跨越大約12Mb冰包括數(shù)百個候選基因。由此而論，這場比賽的勝利者可能是一新的基因，該基因的編碼產(chǎn)物涉及一新的生理學(xué)路徑或一個已知路徑中的新成員。?

編碼一個線粒體外膜蛋白的CISD2基因是一個在進化上保守的基因（Chen等，2010a）。CISD2是包括CDGSH鐵硫區(qū)域的基因家族的第二個成員。該基因家族目前有三個成員：CISD1（同義詞：ZCD1、mitoNEET）、CISD2（同義詞：ZCD2、No倍p70,、Miner1）和CISD3（同義詞：Miner2）。CISD1是一個外線粒體膜蛋白，該蛋白最初被鑒定為用于治療II型糖尿病的胰島素激活劑吡格列酮的靶蛋白。CISD1蛋白包括一個跨膜區(qū)域、一個CDGSH區(qū)域和一個保守的結(jié)合鐵的氨基酸序列；生化實驗暗示CISD1涉及呼吸率的控制和氧化能力的調(diào)節(jié)。然而，CISD2和CISD3為新的基因，而沒有之前功能。已報道的CISD2是在細胞培養(yǎng)研究中的早期神經(jīng)分化的標記之一。?

值得注意的是，CISD2基因位于染色體4q的候選區(qū)域中，在該候選區(qū)域中具有一個與人類長壽相關(guān)的遺傳組件。已有一Cisd2缺陷的基因敲除小鼠被設(shè)計用來研究Cisd2在發(fā)育和病理生理學(xué)中的角色（Chen等，2009a和2009b）。研究結(jié)果顯示Cisd2缺陷引起小鼠的早衰并表明Cisd2是哺乳動物壽命控制的一個重要部分。此外，細胞培養(yǎng)和亞線粒體分餾實驗顯示Cisd2?為一線粒體外膜蛋白。因此，Cisd2蛋白的缺陷導(dǎo)致線粒體的退化和功能紊亂，并伴隨有自體吞噬特征的細胞死亡；這些事件的發(fā)生先于神經(jīng)和肌肉的退化并和這些退化一起導(dǎo)致早衰先關(guān)的表型特征的出現(xiàn)。因為肌肉和神經(jīng)具有最高的能量需求且最依賴于線粒體的功能，這就解釋了為什么神經(jīng)元損傷和肌肉畸形是最早兩個臨床表現(xiàn)和為什么它們在顯而易見早衰表型出現(xiàn)前產(chǎn)生。相應(yīng)的，線粒體退化似乎具有一直接的表型的結(jié)果，該結(jié)果加速了Cisd2基因敲除小鼠的衰老過程。因此這些結(jié)果提供了強有力的證據(jù)證明線粒體功能紊亂與哺乳動物老化過程是有重要關(guān)聯(lián)的。?

許多遺傳因子具有調(diào)節(jié)壽命的潛力（Kuro-o等，1997；Hasty等，2003；Mounkes等，2003；Niedemhofer等，2006；Chen等，2010b）。然而，迄今為止，Cisd2是唯一的存在于染色體4q的長壽區(qū)域中的已經(jīng)鑒定的基因并通過功能缺失小鼠研究證明為一個壽命控制的必需基因。盡管如此，延長健康的壽命的實驗比縮短壽命的實驗更具說服力。因此，評估表達高水平Cisd2蛋白的轉(zhuǎn)基因小鼠的生活史對于檢驗增加的Cisd2是否延長壽命是十分重要的。?