[發明專利]一種非布索坦中間體及其制備方法

有效

• 申請號: 201210431710.0
• 申請日: 2012-11-01
• 公開（公告）號: CN103788011A
• 公開（公告）日: 2014-05-14
• 發明（設計）人: 王威;徐虹;張錚;任娟
• 申請（專利權）人: 北大方正集團有限公司;北大國際醫院集團西南合成制藥股份有限公司;北大國際醫院集團有限公司
• 主分類號: C07D277/56
• 分類號: C07D277/56
• 代理公司: 北京天昊聯合知識產權代理有限公司 11112
• 代理人: 丁業平;張天舒

1.一種非布索坦中間體，其中，所述的非布索坦中間體為式IV所示的化合物：

式IV。

2.一種制備根據權利要求1所述的非布索坦中間體的方法，所述方法包括：

使式VI所示的2-溴-4-甲基噻唑甲酸芐酯與式III所示的格氏試劑發生如下所示的格氏反應，得到式IV所示的化合物：

其中，在式III中，M為鎂或鋅，優選為鎂；

X為鹵素，優選為氯、溴或碘，更優選為溴。

3.根據權利要求2所述的方法，其中，所述的格氏反應的反應溫度為-20℃至15℃，優選為-10℃至0℃。

4.根據權利要求2所述的方法，其中，所述的格氏反應的反應時間為1-10小時，優選為2-5小時。

5.根據權利要求2所述的方法，其中，式VI所示的2-溴-4-甲基噻唑甲酸芐酯與式III所示的格氏試劑的摩爾比為(1-1.3):1，優選為1:1。

6.根據權利要求2所述的方法，其中，所述的格氏反應是在非質子性溶劑中進行的，所述的非質子性溶劑優選選自四氫呋喃、乙醚或苯，更優選為四氫呋喃。

7.根據權利要求2所述的方法，其中，所述的格氏反應是用質子性試劑進行淬滅的，所述質子性試劑優選選自：1重量%的鹽酸水溶液或10重量%的氯化銨水溶液，更優選為10重量%的氯化銨水溶液。

8.根據權利要求2-7中任意一項所述的方法，其中，式III所示的格氏試劑是通過使式II所示的5-鹵代-2-異丁氧基苯甲酰胺與活性金屬M發生如下所示的反應而制備得到的：

其中，所述的活性金屬M為鎂或鋅，優選為鎂；X為鹵素，優選為氯、溴或碘，更優選為溴。

9.根據權利要求8所述的方法，其中，式II所示的5-鹵代-2-異丁氧基苯甲酰胺與活性金屬M的摩爾比為1:(1.1-5)，更優選為1:(1.1-2)。

10.根據權利要求8所述的方法，其中，式II所示的5-鹵代-2-異丁氧基苯甲酰胺與活性金屬M的反應溫度為0℃至70℃，優選為10℃至50℃。

11.根據權利要求8所述的方法，其中，式II所示的5-鹵代-2-異丁氧基苯甲酰胺與活性金屬M的反應時間為1-20小時，優選為4-10小時。

12.根據權利要求8所述的方法，其中，式II所示的5-鹵代-2-異丁氧基苯甲酰胺與活性金屬M的反應是在非質子性溶劑中進行的，所述的非質子性溶劑優選選自乙醚、甲基叔丁基醚或四氫呋喃，更優選為四氫呋喃。

13.根據權利要求8所述的方法，其中，式II所示的5-鹵代-2-異丁氧基苯甲酰胺與活性金屬M的反應是在引發劑的作用下進行的，所述的引發劑優選為碘、1,2-二溴乙烷或碘甲烷，更優選為碘。

14.根據權利要求8所述的方法，其中，式II所示的5-鹵代-2-異丁氧基苯甲酰胺與引發劑的重量比為(20-100):1，更優選為(40-60):1。