[發明專利]非布索坦中間體及其制備方法

有效

• 申請號: 201210431202.2
• 申請日: 2012-11-01
• 公開（公告）號: CN103788010A
• 公開（公告）日: 2014-05-14
• 發明（設計）人: 王威;徐虹;張錚;任娟
• 申請（專利權）人: 北大方正集團有限公司;北大國際醫院集團西南合成制藥股份有限公司;北大國際醫院集團有限公司
• 主分類號: C07D277/56
• 分類號: C07D277/56
• 代理公司: 北京天昊聯合知識產權代理有限公司 11112
• 代理人: 丁業平;張天舒

技術領域

本發明屬于藥物的化學合成領域，具體而言，涉及一種新的非布索坦中間體及其制備方法。

背景技術

痛風是由于體內產生的尿酸過多而導致的高尿酸血癥，一直以來都是引起致殘性麻痹的重要原因之一，近年來其發病率一直呈現上升的趨勢。尿酸的生成是一個很復雜的過程，需要一些本酶的參與，其中黃嘌呤氧化酶是一種主要的促進尿酸合成的酶。

非布索坦是一種選擇性抑制黃嘌呤氧化酶活性的抑制劑，能有效地降低痛風病患者體內尿酸的水平，其英文名為：Febuxostat，化學結構式如式I所示，化學名為：2-(3-氰基-4-異丁氧基苯基)-4-甲基噻唑-5-甲酸，CAS編號：144060-53-7。

非布索坦由日本帝人公司開發，2004年日本上市，2008年在歐洲上市，FDA于2009年批準在美國上市。目前該藥現有較經典的合成方法主要有以下幾類：

1.起始原料苯環上已有氰基、硝基、羥基定位取代基，通過將氰基制備成硫代酰胺，然后與2-氯乙酰乙酸乙酯關環制備噻唑環，再還原硝基后進行氰基取代。此類合成方法的代表文獻有（例如）美國專利文獻US5614520，其合成工藝如下：

此方法要用到劇毒物氰化鉀和氰化亞銅，工藝的安全性很難保障，不適合大規模工業化生產。另外還原硝基時要用到昂貴的鈀炭做催化劑，導致原料成本偏高。

2.另一類是經過工業優化后的路線，避免了直接用氰化物上氰基，此類合成方法的代表文獻有（例如）日本專利文獻JP1994329647，工藝過程如下：

此類方法的關鍵是先通過制備醛基后再引入氰基，制備醛基的方法使用了昂貴、高腐蝕性的三氟乙酸，成本高，對設備損耗大，不易工業化。

另有日本專利文獻JP11060552、JP1045733報道用多聚磷酸做溶劑來引入醛基，但多聚磷酸在反應過程中會聚合變得極為粘稠，不利于生產操作，并且產品純度低。

中國專利文獻CN102002017報道了使用多聚磷酸與多種強酸分別組合，配成混酸做溶劑來制備醛基，此方法由于仍會使用大量的強酸而導致酸污染較大。

3.起始原料已有三個準確定位基，不經過關環步驟制備噻唑環，而是直接兩環對接，此類合成方法的代表文獻有（例如）中國專利文獻CN102285937，其工藝過程如下：

此類合成方法中要用到較昂貴的四三苯基磷鈀做催化，原料成本較高；制備硼酸頻哪醇酯與雙環對接這兩步反應的收率都比較低，分別只有72%和75%。并且都需要過柱純化，導致操作周期長，不適合應用于實際生產中。

發明內容

為解決上述現有技術中存在的問題，本發明提供了一種新的非布索坦中間體及其制備方法。

具體而言，本發明提供：

（1）一種非布索坦中間體，其中，所述的非布索坦中間體為式V所示的化合物：

式V。

（2）一種制備根據（1）所述的非布索坦中間體的方法，所述方法包括：

使式IV所示的化合物在脫水劑的存在下進行如下所示的脫水反應，得到式V所示的化合物：

（3）根據（2）所述的方法，其中，所述的脫水劑為酸性脫水劑；所述的酸性脫水劑優選選自：三氯氧磷、氯化亞砜、三氟乙酸酐、三氟甲磺酸酐或五氧化二磷；更優選為三氯氧磷或氯化亞砜。

（4）根據（2）所述的方法，其中，所述的脫水反應的反應溫度為-10℃至100℃；優選為50℃至70℃。

（5）根據（2）所述的方法，其中，所述的脫水反應的反應時間為1-10小時；優選為2-6小時。

（6）根據（2）所述的方法，其中，所述的脫水劑與式IV所示的化合物的摩爾比為(2-20):1；優選為(4-7):1。

（7）根據（2）-（6）中任意一項所述的方法，其中，式IV所示的化合物是通過使式VI所示的2-溴-4-甲基噻唑甲酸芐酯與式III所示的格氏試劑發生如下所示的格氏反應而制備得到的：

其中，在式III中，M為鎂或鋅，優選為鎂；

X為鹵素，優選為氯、溴或碘，更優選為溴。

（8）根據（7）所述的方法，其中，所述的格氏反應的反應溫度為-20℃至15℃，優選為-10℃至0℃。

（9）根據（7）所述的方法，其中，所述的格氏反應的反應時間為1-10小時，優選為2-5小時。