[發明專利]KDR肽和包括該肽的疫苗

無效

• 申請號: 201210430723.6
• 申請日: 2003-09-12
• 公開（公告）號: CN103073620A
• 公開（公告）日: 2013-05-01
• 發明（設計）人: 和田聰;角田卓也;田原秀晃
• 申請（專利權）人: 腫瘤療法科學股份有限公司
• 主分類號: C07K7/06
• 分類號: C07K7/06;A61K39/00;A61P35/00;A61P35/04;A61P3/10;A61P9/10;A61P19/02;A61P29/00;A61P17/06;C12N5/0783;C12N5/10
• 代理公司: 北京市柳沈律師事務所 11105
• 代理人: 羅天樂

此案是申請日為2003年9月12日、中國申請號為200710180205.2、發明名稱為“KDR肽和包括該肽的疫苗”的發明申請的分案申請。

技術領域

本發明涉及用于治療和預防腫瘤、作為癌癥疫苗極為有用的新的肽以及包括這些肽的藥物。

背景技術

腫瘤-排斥抗原基因主要是針對惡性黑色素瘤被鑒定出來的，因此，開發利用這些基因的癌癥免疫治療。具體地說，認識到在抗-腫瘤免疫應答中CD8-陽性T細胞的重要性，已經注意到體內誘導腫瘤-特異的CD8-陽性T細胞的癌癥疫苗治療，并將其用于多種臨床應用。此外，也闡明了組成大約10個氨基酸殘基的肽通過I類途徑，經多種共刺激分子的幫助而活化T細胞以誘導腫瘤-特異的細胞毒性T細胞（CTLs）的機制。另外，積極地鑒定了限于個別HLA分子的肽。

然而，目前完全控制腫瘤是不可能的。這可能是由于腫瘤細胞的異質性、腫瘤細胞中MHC-I類表達的減少或消失、以及腫瘤細胞中靶分子的缺乏。此外，目前鑒定出來的腫瘤抗原肽只存在于一些腫瘤類型中，但不存在于所有的腫瘤類型中。因此為了解決這些問題，本發明不使用腫瘤細胞作為靶細胞，而是關注于腫瘤血管的內皮細胞。更具體地說，內皮細胞幾乎沒有涉及MHC-I類表達的減少或消失或異質性的任何問題。因此，如果可誘導靶向腫瘤血管的CTLs，就可以克服傳統癌癥疫苗治療中的問題，例如I類的消失和靶分子的缺乏，而不必考慮腫瘤的類型，并且可以預見優良的治療效果。對腫瘤血管生成的研究起始于70年代由Folkman等人提出的先驅性的假說，并且已經從多個角度進行了研究。已經在血管內皮生長因子(VEGF)-血管內皮生長因子(VEGF)受體（VEGFRs）上進行了許多研究來評估它們在腫瘤血管生成中的有效性。已經積極地開發了血管生成的抑制劑作為靶定向的藥物，特別是在癌癥治療中，并且正在進行臨床測試。然而，還未使用基于這個理念用于癌癥疫苗治療的療法。一個原因可能是對在正常細胞中表達的VEGFR的免疫耐受性。然而，在90年代，Plate,Millauer,和Risau等人證實在腫瘤組織的內皮細胞中強烈表達VEGFRs。此外，對也在正常細胞中表達的自發抗原，例如CEA和HER/neu的免疫應答卻不一定會有免疫耐受性。因此，本發明人推論VEGFRs可用作癌癥疫苗治療的靶。

近來，有報道說針對VEGFRs的活化免疫能夠抑制腫瘤中的血管生成和轉移（The?Journal?of?Experimental?Medicine,2002,195:12,1575-1584）。然而這篇文獻只使用溶解的VEGFR蛋白質，并且對于有效肽的氨基酸序列沒有進行研究。

發明內容

本發明人關注于靶向VEGFR2（KDR/flk-1;以下稱為KDR）的可能的癌癥疫苗治療，其中VEGFR2在腫瘤組織的內皮細胞中強烈表達，并且認為其涉及對VEGF信號的內皮細胞增殖。此外，本發明人篩選了能夠有效用作疫苗的肽，檢驗了它們的特異性，并且完成了本發明。

更具體地說，本發明提供了下列[1]至[22]。

[1]選自包括SEQ?ID?NO:2、3、5、8、11或12的氨基酸序列的肽之九肽。

[2]具有細胞毒性T細胞可誘導性的肽，其中對SEQ?ID?NO:2、3、5、8、11或12的氨基酸序列進行一個、兩個、或多個氨基酸的取代或添加。

[3][2]的肽，其中N末端的第二個氨基酸是苯丙氨酸、酪氨酸、甲硫氨酸或色氨酸。

[4][2]或[3]的肽，其中C-末端的氨基酸是苯丙氨酸、亮氨酸、異亮氨酸、色氨酸或甲硫氨酸。

[5]選自包括SEQ?ID?NO:29、30、33、34、40或46的肽之九肽或十肽。

[6]具有細胞毒性T細胞可誘導性的肽，其中對SEQ?ID?NO:29、30、33、34、40或46的氨基酸序列進行一個、兩個、或多個氨基酸的取代或添加。

[7][6]的肽，其中N末端的第二個氨基酸是亮氨酸或甲硫氨酸。

[8][6]或[7]的肽，其中C-末端的氨基酸是纈氨酸或亮氨酸。

[9]用于治療和/或預防腫瘤的藥物，其中該藥物包括[1]至[8]中任何一項的一個或多個肽。

[10]用于治療糖尿病性視網膜病、慢性類風濕性關節炎、牛皮癬和動脈粥樣硬化的藥物，其中該藥物包括權利要求[1]至[8]中任何一項的一個或多個肽。

[11]在其表面呈遞包括[1]至[8]中任何一項的肽和HLA抗原復合物的外來體。