[發(fā)明專利]一類新型的合成磷脂及其用途

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201210430640.7
• 申請(qǐng)日: 2012-11-02
• 公開（公告）號(hào): CN102936263A
• 公開（公告）日: 2013-02-20
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 曹亮
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 艾韋特(溧陽)醫(yī)藥科技有限公司
• 主分類號(hào): C07F9/10
• 分類號(hào): C07F9/10;A61K47/24
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• 代理人: 暫無信息

技術(shù)領(lǐng)域：

本發(fā)明屬于生物材料技術(shù)領(lǐng)域。具體涉及具有良好生物相容性的新型的合成磷脂，及其制備技術(shù)。

背景技術(shù)：

合成或天然的磷脂具有獨(dú)特的分子結(jié)構(gòu)，使其具有乳化、分散、滲透、軟化、潤濕等多種功能，廣泛應(yīng)用于食品、醫(yī)藥、紡織、建材、塑料、油漆、電影膠片、磁帶、農(nóng)藥、橡膠、石油開采、造紙、皮革等行業(yè)。然而粗制磷脂顏色較深、易霉變、易被氧化、HLB值較低，油溶性好但基本不溶于水，傳統(tǒng)合成磷脂組織相容性不夠優(yōu)良，靶向性不夠突出，限制了磷脂的進(jìn)一步應(yīng)用。因此，對(duì)磷脂進(jìn)行改性，提高其乳化分散性、耐氧化性能、耐熱性及抗霉變性能、使磷脂具有某些特殊性質(zhì)或用途是十分迫切的。

針對(duì)天然磷脂的改性主要包括物理改性和化學(xué)改性兩個(gè)方面。磷脂的物理改性主要是利用一些分離溶劑和分離技術(shù)，將混合磷脂中的某些具有特定功能的組分純化、濃縮或富集的過程。主要方法有連續(xù)真空濃縮和超臨界CO₂萃取、溶劑分離、吸附分離、半透膜分離、高效液相色譜分離、雙氧水脫色等。磷脂的化學(xué)改性是根據(jù)不同的目的要求，使磷脂的結(jié)構(gòu)或脂肪酸組成發(fā)生改變，從而改變磷脂的功能特性。比較有效的化學(xué)改性方法有羥化改性、乙酰化改性、氫化改性、酯交換改性、磺化改性、鹵化改性、酶水解改性等以及這些方法的不同組合。

現(xiàn)有技術(shù)中公開的合成磷脂有磷脂酰乙醇胺(PE)，磷脂酰乙醇胺(PE)是一類重要的磷脂類化合物，其應(yīng)用相對(duì)較早的是在食品加工及保健品研究等領(lǐng)域，隨著研究的不斷進(jìn)步，特別是高純度的磷脂酰乙醇胺(PE)的制備方法的完善，磷脂酰乙醇胺(PE)逐漸地被人們應(yīng)用到藥物制劑領(lǐng)域，例如脂質(zhì)體技術(shù)領(lǐng)域。

磷脂酰乙醇胺應(yīng)用于多種醫(yī)藥領(lǐng)域，CN101248082A公開了含有溶血磷脂酰乙醇胺(LPE)或包含3％或更多LPE的卵磷脂的穩(wěn)定水溶性組合物；CN101015699A公開了聚乙二醇—磷脂膽堿聚合物或它的藥用酸加成鹽及在制藥中的應(yīng)用屬于納米藥物制備的技術(shù)領(lǐng)域；CN101234113A公開了一種靶向于人磷脂酰乙醇胺結(jié)合蛋白的抗腫瘤小分子化合物。上述合成磷脂衍生物仍然存在著應(yīng)用領(lǐng)域窄，效果不理想的缺陷。

因此，針對(duì)天然磷脂改性手段發(fā)展了很多方法，改性后的天然磷脂的性質(zhì)仍然很難滿足當(dāng)今醫(yī)藥和食品加工的需求。因此，發(fā)展具有特殊功能的新型合成磷脂是迫切需要的。

我們發(fā)現(xiàn)，膽固醇等非極性物質(zhì)在脂質(zhì)體的制備中起到很重要的穩(wěn)定劑作用，因此，利用膽固醇的特性制備得到新型合成磷脂比現(xiàn)有技術(shù)合成磷脂具有更優(yōu)的特點(diǎn)。本發(fā)明所述的新型膽固醇衍生化磷脂可以應(yīng)用于保健品、食品、醫(yī)藥化工等領(lǐng)域，該新型磷脂在作為藥用輔料應(yīng)用時(shí)，其優(yōu)點(diǎn)在于：1.改善難溶性藥物的生物利用度；2.具有肝、膽的靶向性；3.膽固醇是人體內(nèi)源性物質(zhì)，更易吸收和代謝，毒副作用小；4.可參與肝膽循環(huán)，延長所載藥物在體內(nèi)的半衰期；5.良好的生物相容性。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明目的之一是通過膽固醇衍生化得到新型的合成磷脂。

本發(fā)明另一個(gè)目的是提供所述新型合成磷脂的制備方法。

本發(fā)明另一個(gè)目的是提供所述新型合成磷脂的醫(yī)藥上的用途。

本發(fā)明公開的膽固醇衍生化的新型合成磷脂，其結(jié)構(gòu)有兩部分組成，即親水部分和疏水部分。親水和疏水部分通過磷脂鍵進(jìn)行結(jié)合，概括以下通式I：

其中，n＝0-30，n優(yōu)選為0-3；

R₁OH＝碳鏈長度1-30的飽和或不飽和的鏈型或支鏈脂肪酸，

其中，飽和或不飽和的鏈型或支鏈脂肪酸優(yōu)選棕櫚酸，椰油酸，肉豆蔻酸，硬脂酸，油酸，月桂酸，亞油酸，癸酸，芥酸等；

R₂H＝膽固醇或其衍生物，

其中，R₂H優(yōu)選膽固醇或氫化膽固醇；

R₃H＝膽堿，乙醇胺，丙醇胺，有機(jī)酸，乙二醇，丙二醇，甘油等，

其中，R₃H優(yōu)選膽堿，乙醇胺，乙酸，甲酸，丙酸，乙二醇，甘油。

本發(fā)明另一個(gè)目的是提供所述新型合成磷脂的制備方法。

本發(fā)明所述新型合成磷脂的制備方法分為三步：即疏水磷脂鍵的合成，親水磷脂鍵的合成與氧化，可用以下通式路線表示：

在咪唑的甲苯溶液中加入PCl₃的甲苯溶液，然后加入三乙胺甲苯溶液，反應(yīng)10分鐘。緩慢滴加脂肪酸和膽固醇衍生化的甘油二酯，TLC檢測(cè)反應(yīng)完成，加入水/吡啶淬滅反應(yīng)，萃取，干燥，過濾，旋干母液，柱層析，得中間體產(chǎn)物；