[發(fā)明專利]一種抗菌素頭孢他啶的合成、注射用頭孢他啶及其制備方法

無效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201210429145.4
• 申請日: 2012-10-31
• 公開（公告）號: CN102875576A
• 公開（公告）日: 2013-01-16
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 黃凱;施桂山;史利軍;胡朝新;楊磊
• 申請（專利權(quán)）人: 蘇州致君萬慶藥業(yè)有限公司;深圳致君制藥有限公司
• 主分類號: C07D501/46
• 分類號: C07D501/46;C07D501/06;A61K31/546;A61P31/04
• 代理公司: 南京蘇高專利商標事務(wù)所(普通合伙) 32204
• 代理人: 柏尚春

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬抗菌素藥物制備領(lǐng)域，尤其涉及一種抗菌素頭孢他啶的合成、注射用頭孢他啶及其制備方法，屬抗菌素藥物制備領(lǐng)域。

背景技術(shù)

頭孢他啶（Ceftazidime）是葛蘭素史克公司創(chuàng)的第三代頭孢菌素，1985年7月獲FDA批準上市，頭孢他啶化學(xué)名為：(6R,7R)-7-[[(2-氨基-4-噻唑基)-[(1-羧基-1-甲基乙氧基)亞氨基]乙酰基]氨基]-2-羧基-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-3-甲基吡啶鎓內(nèi)鹽五水合物，其結(jié)構(gòu)式如下：

頭孢他啶具有以下特點：1、超廣譜三代頭孢菌素；2、抗綠膿桿菌活性最強，是目前治療綠膿桿菌感染首選用藥；3、嚴重感染首選推薦用藥；4、熱性嗜中性白血球減少癥癌癥病人首選用藥；5、對β-內(nèi)酰胺酶有高度穩(wěn)定性，在合理應(yīng)用下很少有而藥情況產(chǎn)生，副反應(yīng)發(fā)生率低。用于治療敏感革蘭陰性桿菌所致的敗血癥、下呼吸道感染、腹腔和膽道感染、復(fù)雜性尿路感染和嚴重皮膚軟組織感染等。對于多種耐藥革蘭陰性桿菌引起的免疫缺陷者感染、醫(yī)院內(nèi)感染以及革蘭陰性桿菌或銅綠假單胞菌所致中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染尤為適用。

目前文獻報道的頭孢他啶的合成方法，一般是以7-ACA為原料（或GCLE為原料，這里只討論7-ACA為原料的反應(yīng)路線），經(jīng)過硅烷化反應(yīng)、碘代反應(yīng)、與吡啶反應(yīng)，在水介中成鹽，得到7-PyCA，加入頭孢他啶側(cè)鏈酸反應(yīng)得到頭孢他啶叔丁酯，繼續(xù)在水介中反應(yīng)得到頭孢他啶二鹽酸鹽，將頭孢他啶二鹽酸鹽溶于水中經(jīng)過反應(yīng)得到頭孢他啶無水合物。該路線中，7-APCA與頭孢他啶側(cè)鏈酸反應(yīng)收率低、成本高，所得頭孢他啶不穩(wěn)定、雜質(zhì)含量高。

頭孢他啶在臨床上通常是以注射用頭孢他啶無菌粉末的形式進行使用。普通的注射用頭孢他啶為頭孢他啶和藥用輔料混合無菌分裝而成，存在顆粒粒徑較大，混合不均勻，裝量差異大，導(dǎo)致使用過程中有效活性成分頭孢他啶不容易準確定量。

發(fā)明內(nèi)容

為解決上述問題，本發(fā)明的第一目的為提供一種更適合大規(guī)模工業(yè)化生產(chǎn)、產(chǎn)品質(zhì)量更高的頭孢他啶的合成方法。

本發(fā)明的第二目的在于提供注射用頭孢他啶，該注射用頭孢他啶溶解后澄明度好，水溶液中穩(wěn)定性好，既能保證生產(chǎn)中的分裝效率高、裝量差異小，又保證臨床應(yīng)用中藥品溶解速率快，溶解性好。

本發(fā)明的第三目的在于提供注射用頭孢他啶的制備方法，該方法分裝效果好，溶解性好，簡單易操作。

本發(fā)明提供的頭孢他啶合成方法技術(shù)方案包括如下工藝步驟：

（ⅰ）以頭孢他啶活性酯為原料，加入有機溶劑、無機溶劑，控制反應(yīng)溫度，再加入反應(yīng)溶劑，得到改造后的新頭孢他啶活性酯，反應(yīng)的溫度為20℃~25℃，最佳溫度為21℃~22℃。

（ⅱ）將TA（7-PyCA）加入步驟（ⅰ）中得到的改造后的新頭孢他啶活性酯，然后依次加入有機溶劑，三乙胺（作為催化劑），反應(yīng)后再加入酸水、丙酮溶液，過濾、洗滌、干燥得到TC（頭孢他啶二鹽酸鹽），反應(yīng)的溫度為1℃~10℃，最佳溫度為4℃~5℃。

（ⅲ）在步驟（ⅱ）中得到的化合物TC（頭孢他啶二鹽酸鹽）中，調(diào)節(jié)pH值，加入大孔樹脂，再進行洗脫，分離得到頭孢他啶。

其中，步驟（ⅱ）中所述的TA采用如下方法制備而成：

（1）、以7-ACA為原料，加入六甲基二硅胺烷、三甲基氯硅烷進行硅烷化反應(yīng)，得到化合物1，硅烷化反應(yīng)的溫度為20℃~80℃，最佳溫度為40℃~50℃。

（2）向步驟（1）中得到的化合物1中加入三甲基碘硅烷進行碘代反應(yīng)，得到化合物2，碘代反應(yīng)的溫度為10℃~20℃，最佳溫度為12℃~15℃。

（3）將吡啶加入步驟（2）中得到的化合物2中，反應(yīng)得到化合物3，反應(yīng)的溫度為0℃~10℃，最佳溫度為3℃~5℃。

（4）向步驟（3）中得到的化合物3中，依次加入甲醇、鹽酸和水的混合溶劑，在水介中成鹽得到TA（7-PyCA），反應(yīng)的溫度為0℃~20℃，最佳溫度為10℃~15℃。

所述的工藝步驟（ⅰ）中的有機溶劑優(yōu)選為無水甲酸、無水乙酸、酒石酸、檸檬酸、草酸、水楊酸、甲磺酸、三乙胺、馬來酸、丙酮、苯甲酸、乙二酸、二氯甲烷、N，N-二甲基甲酰胺（DMF）、四氫呋喃中的一種或幾種的混合物，進一步優(yōu)選為無水甲酸；所加入頭孢他啶活性酯和有機溶劑的質(zhì)量比優(yōu)選為1：0.5-1：1，優(yōu)選為1：0.7。