[發(fā)明專(zhuān)利]一種合成縮宮素的制備方法

無(wú)效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201210426084.6
• 申請(qǐng)日: 2012-10-31
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN103788182A
• 公開(kāi)（公告）日: 2014-05-14
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 祁威;王亞輝;王瑊
• 申請(qǐng)（專(zhuān)利權(quán)）人: 江蘇漢邦科技有限公司
• 主分類(lèi)號(hào): C07K7/16
• 分類(lèi)號(hào): C07K7/16;C07K1/20
• 代理公司: 暫無(wú)信息
• 代理人: 暫無(wú)信息

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及一種藥物的制備方法，特別是合成縮宮素的制備方法。

背景技術(shù)

合成縮宮素又名3-異亮氨酸-8-亮氨酸、合成催產(chǎn)素。能夠間接刺激子宮平滑肌收縮，模擬正常分娩的子宮收縮作用，導(dǎo)致子宮頸擴(kuò)張，子宮對(duì)縮宮素的反應(yīng)在妊娠過(guò)程中逐漸增加，足月時(shí)達(dá)高峰。②刺激乳腺的平滑肌收縮，有助于乳汁自乳房排出，但并不增加乳腺的乳汁分泌量。

專(zhuān)利200810084940.8公開(kāi)了一種縮宮素的制備方法。該方法先分別合成中間體A和中間體B,然后以疊氮基磷酸二苯酯為縮合劑,在DMF、DPPA、二氧六環(huán)、哌啶、TFA及DCM存在的條件下,以中間體A和中間體B進(jìn)行反應(yīng),控制反應(yīng)溫度-20～40℃,反應(yīng)10～40小時(shí),在通入空氣氧化反應(yīng)完成后,經(jīng)真空干燥除去反應(yīng)體系中的溶劑,得到縮宮素。專(zhuān)利200510112356.5公開(kāi)了一種固相多肽合成縮宮素(又名催產(chǎn)素)的制備方法,包括如下步驟:以RINK?AMIDE樹(shù)脂(包括RINK?AMIDE?MBHA樹(shù)脂、RINKAMIDE?AM樹(shù)脂)為起始原料,以FMOC保護(hù)的氨基酸為單體,以TBTU或HBTU/HOBT為縮合劑,依次逐個(gè)接上氨基酸;然后加入切肽試劑進(jìn)行切肽,加入乙醚沉淀,獲得還原型粗品,加入堿性物質(zhì),在PH為7.5-10.0的條件下通空氣氧化或用雙氧水進(jìn)行氧化,獲得氧化型粗品,最后采用C18或C8柱進(jìn)行分離純化,獲得目標(biāo)產(chǎn)物。專(zhuān)利201010254919.5公開(kāi)了一種液相合成縮宮素的方法,包括如下步驟:(1)、芐氧羰酰芐基半胱氨酰酪氨酰異亮氨酸的制備;(2)、芐氧羰酰芐基半胱氨酰酪氨酰異亮氨酰谷氨酰胺的制備;(3)、芐氧羰酰芐基半胱氨酰酪氨酰異亮氨酰谷氨酰胺酰天冬酰胺的制備;(4)、芐氧羰酰芐基半胱氨酰酪氨酰異亮氨酰谷氨酰胺酰天冬酰胺酰芐基半胱氨酸的制備;(5)、脯氨酰亮氨酰谷氨酰胺以活潑酯的方法接肽然后去除保護(hù)基得到;(6)芐氧羰酰芐基半胱氨酰酪氨酰異亮氨酰谷氨酰胺酰天冬酰胺酰芐基半胱氨酰脯氨酰亮氨酰谷氨酰胺的制備;和(7)脫帽反應(yīng)。其他文獻(xiàn)也有報(bào)道制備縮宮素的方法的，大都步驟多，操作繁瑣，效率低。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的是提供一種合成縮宮素的高效液相色譜系統(tǒng)制備方法。

本發(fā)明為實(shí)現(xiàn)上述發(fā)明目的采用的技術(shù)方案如下：采用制備型高效液相色譜分離純化系統(tǒng)，以水、乙腈的混合物為流動(dòng)相進(jìn)行洗脫，色譜柱填料為反相C18填料，填料粒度10um，系統(tǒng)溫度為25~50℃。

本發(fā)明具有以下技術(shù)效果：本發(fā)明采用制備型高效液相色譜系統(tǒng)，制備出高純度的合成宮縮素，工藝簡(jiǎn)單，產(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)定，可回收利用，無(wú)污染，實(shí)現(xiàn)清潔生產(chǎn)。

?具體實(shí)施方式：

實(shí)施例1

采用制備型高效液相色譜分離純化系統(tǒng)，色譜柱尺寸為Φ100×300mm以水、乙腈的混合物為流動(dòng)相進(jìn)行洗脫，水/乙腈=1/1，流速為200ml/min,色譜柱填料為反相C18填料，填料粒度10um，系統(tǒng)溫度為30℃。采用的紫外光度檢測(cè)器的檢測(cè)波長(zhǎng)為220nm，收集合成宮縮素，經(jīng)HPLC分析純度≥99.1%。

實(shí)施例2

采用制備型高效液相色譜分離純化系統(tǒng)，色譜柱尺寸為Φ150×300mm以水、乙腈的混合物為流動(dòng)相進(jìn)行洗脫，水/乙腈=1/1，流速為300ml/min,色譜柱填料為反相C18填料，填料粒度10um，系統(tǒng)溫度為30℃。采用的紫外光度檢測(cè)器的檢測(cè)波長(zhǎng)為220nm，收集合成宮縮素，經(jīng)HPLC分析純度≥99.3%。

實(shí)施例3

采用制備型高效液相色譜分離純化系統(tǒng)，色譜柱尺寸為Φ200×300mm以水、乙腈的混合物為流動(dòng)相進(jìn)行洗脫，水/乙腈=1/1，流速為500ml/min,色譜柱填料為反相C18填料，填料粒度10um，系統(tǒng)溫度為30℃。采用的紫外光度檢測(cè)器的檢測(cè)波長(zhǎng)為220nm，收集合成宮縮素，經(jīng)HPLC分析純度≥99.1%。