[發明專利]新噁嗪類化合物及其用途

有效

• 申請號: 201210425442.1
• 申請日: 2009-02-09
• 公開（公告）號: CN102924477A
• 公開（公告）日: 2013-02-13
• 發明（設計）人: 胡春;黃二芳;王穎;蘭惠瑜;劉曉平;宋愛華
• 申請（專利權）人: 沈陽藥科大學
• 主分類號: C07D498/04
• 分類號: C07D498/04;A61K31/5365;A61P7/02
• 代理公司: 沈陽杰克知識產權代理有限公司 21207
• 代理人: 李宇彤

本申請是沈陽藥科大學2009年2月9日申請的申請號為200910010321.9，發明名稱為“新噁嗪類化合物及其抗血小板聚集的用途”的分案申請。

技術領域

????本發明屬于醫藥技術領域,涉及噁嗪類化合物及其抗血小板聚集的用途。

技術背景

臨床研究表明，臨床上常見的心腦血管疾病如高血壓、糖尿病、心絞痛、心肌梗塞、腦梗塞及腦出血等疾病，均與血小板功能變化和血液流變學異常有關（天津醫藥,?1992,?20(11):?684）。因此，防止血小板聚集具有重要意義。

血小板是由骨髓中成熟的巨核細胞裂解產生的，初生成的血小板體積較大，具有合成蛋白質的能力，黏著力強，易于聚集和發生釋放反應，具有止血功能。目前認為血小板的生理活動主要有粘附，聚集和釋放反應三個方面。在正常的生理條件下，血小板并不會粘附在血管內皮上，但當血管受損，血流改變或受到外界化學物質刺激時，血小板則發生三種相關聯的反應，即粘附，釋放和聚集，而抗血小板聚集藥物又分為（1）抑制血小板花生四稀酸代謝的藥物；（2）增加血小板內Camp含量的藥物；（3）TXA₂受體阻斷劑和合成酶抑制劑；（4）一氧化氮供體；（5）阻礙ADP介導血小板活化的藥物；（6）凝血酶抑制劑；（7）具有抑制血小板聚集作用的其他藥物。由于影響血小板聚集的因素很多，有些藥物尚存在療效不確切，穩定性不足，具有毒副作用等缺點，但隨著人們對血小板聚集的生理過程和抗血小板聚集藥物的作用機制的進一步研究，尋找療效強，對多種誘導劑均有抑制作用的廣譜血小板聚集抑制劑仍是當今研究方向。

黃酮類化合物廣泛存在于自然植物中，可分為黃酮、黃酮醇、異黃酮、黃烷、黃烷酮等及其甙類，具有抗腫瘤，抗炎和心腦血管疾病等多種生理活性。（Harborne?JB?Flavonoids(Chinese?Edition),Beijing:Science?Press,1983:322；Hogale?MB,Pawar?BN,Nikai?BP.J?Indian?Chem?Soc,1987,64:486）。也有文獻（中國中藥雜志，2003，28（5），420-422）報道,?瓜蔞薤白白酒湯中的天然黃酮類化合物具有抗血小板聚集活性。

4-色酮和4-色滿酮類化合物是具有抗炎作用、抗血小板聚集作用、抗癌作用、免疫抑制作用（黃枕亞.?血小板凝集抑制及研究進展[M].//彭司勛.?藥物化學進展.?Vol?1.?北京:?化學工業出版社.?2001,?39-69）。4-色滿酮Mannich堿類化合物對ADP誘導的血小板聚集均有顯著的抑制活性，其抗血小板聚集活性比阿司匹林強50-60倍（胡春.?4-色滿酮類衍生物的合成及其生物活性研究[D].博士學位論文,?沈陽:?沈陽藥科大學,1998）。抗炎活性和抗血小板聚集活性有關聯，4-色滿酮類化合物的抗血小板聚集活性很可能是通過抑制花生四烯酸(AA)的代謝途徑而發揮作用（孫光，李慧媛，閻鵬，孫洋，胡春.?4-色滿酮類化合物的合成及其抗炎活性研究.?見：賀福初，杜生明，孫建中主編.后基因組時代的新藥發現.?北京：軍事醫學科學出版社.2004：216-217）。

但是天然黃酮類化合物含量低，4-色滿酮Mannich堿類化合物穩定性差，我們對黃酮類化合物和4-色滿酮類化合物進行結構修飾，設計并合成了一系列噁嗪類化合物，以克服天然黃酮類化合物和4-色滿酮類化合物的上述缺點。

發明內容

本發明的一個目的是提供新的抗血小板聚集藥物。

本發明的另一個目的是提供一種藥用組合物，該組合物包含有效量的所述新的抗血小板聚集化合物或其藥學上可接受的鹽及其藥學上可接受的載體。

本發明的另外一個目的是提供一種在受治療者體內產生抗血小板聚集效應的方法，該方法是給予受治療者足以產生所述效應量的，所述新的抗血小板聚集化合物或其非毒性的藥學上可接受的鹽。

本發明涉及以下通式的化合物：

其中R可以獨立的選自H，一至四個碳原子的烷基基團，芐基，或者取代或未取代的芳香基團。

其中R可以獨立的選自H，一至四個碳原子的烷基基團，芐基，或者取代或未取代的芳香基團。

其中R可以獨立的選自H，一至四個碳原子的烷基基團，芐基，或者取代或未取代的芳香基團。

其中R可以獨立的選自H，一至四個碳原子的烷基基團，芐基，或者取代或未取代的芳香基團。