[發明專利]地氯雷他定衍生物及其制備方法和用途

有效

• 申請號: 201210424506.6
• 申請日: 2012-10-31
• 公開（公告）號: CN102924430A
• 公開（公告）日: 2013-02-13
• 發明（設計）人: 劉登科;穆帥;劉穎;解曉帥;張大帥;劉昌孝
• 申請（專利權）人: 天津藥物研究院
• 主分類號: C07D401/04
• 分類號: C07D401/04;A61K31/4545;A61P9/12;A61P15/00;A61P15/06;A61P5/38;A61P25/24;A61P9/04;A61P1/16;A61P3/12
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1.具有式I結構的化合物及其藥學上可接受的鹽：

其中，

R₁為氫、鹵素、羥基、低級烷基、鹵素取代的低級烷基、氨基、硝基、烷氧基、低級烷基取代基的氨基；

R₂為低級烷基、鹵素或者羥基取代的低級烷基、基團；

其中R₃為氫、鹵素、羥基、低級烷基、鹵素取代的低級烷基、氨基、硝基、烷氧基、低級烷基取代基的氨基；R₃對苯環的取代可以為單取代或者多取代；

X為CO或者SO₂。

2.根據權利要求1所述的具有式I結構的化合物及其藥學上可接受的鹽：

其中，

R₁為氫、鹵素、C1-C4低級烷基、鹵素取代的C1-C4低級烷基；

R₂為C1-C6低級烷基、鹵素或者羥基取代的C1-C6低級烷基、基團；

其中R₃為氫、鹵素、羥基、C1-C4低級烷基、鹵素取代的C1-C4低級烷基、氨基、硝基、烷氧基、低級烷基取代基的氨基；R3對苯環的取代為單取代或者二取代；

X為CO或者SO₂。

3.根據權利要求2所述的具有式I結構的化合物及其藥學上可接受的鹽：

其中，

R₁為氫、氯、氟、甲基或者三氟甲基；

R₂為C1-C6低級烷基，氟、氯取代的低級烷基或基團；

其中R₃為氫、氟、氯、C1-C4低級烷基、氨基、硝基、烷氧基；R₃對苯環的取代為單取代或者二取代；

X為CO或者SO₂。

4.根據權利要求1~3任一項所述的具有式I結構的化合物及其藥學上可接受的鹽，其特征在于，所述的藥學上可接受的鹽是式I結構的化合物與鹽酸、氫溴酸、硫酸或磷酸的無機酸，或與檸檬酸、乳酸、蘋果酸、葡糖酸、酒石酸，己二酸、醋酸、琥珀酸、富馬酸、抗壞血酸或衣康酸的有機羧酸，或者與甲磺酸或苯磺酸的有機磺酸形成的無毒酸加成鹽。

5.根據權利要求1~3任一項所述的具有式I結構的化合物及其藥學上可接受的鹽的制備方法，其特征在于：化合物II與化合物III在有機溶媒中，在縛酸劑作用下，-5~60℃下反應制備化合物I，

其中R₁、R₂、R₃、X的定義如權利要求1~3任一項所述。

6.根據權利要求5所述的制備方法，其特征在于：所述有機溶媒包括二氯甲烷、三氯甲烷、丙酮、乙腈、四氫呋喃、DMF、吡啶或甲苯。

7.根據權利要求5所述的制備方法，其特征在于：所述縛酸劑包括三乙胺、吡啶、叔丁醇鉀、甲醇鈉、乙醇鈉、碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸氫鉀、碳酸氫鈉、氫氧化鈉或氫氧化鉀。

8.一種藥物組合物，它包含治療有效量的如權利要求1~3任一項所述的具有式I結構化合物或其藥學上可接受的鹽及一種或多種藥用載體。

9.根據權利1所述的具有式I結構的化合物及其藥學上可接受的鹽在制備預防或治療與精氨酸加壓素V1a受體、精氨酸加壓素V1b受體、精氨酸加壓素V2受體、交感神經系統或腎素-血管緊張素-醛固酮系統相關的疾病的藥物中的用途。

10.根據權利要求7所述的用途，其特征在于，所述的與精氨酸加壓素V1a受體、精氨酸加壓素V1b受體、精氨酸加壓素V2受體、交感神經系統或腎素-血管緊張素-醛固酮系統相關的疾病包括：高血壓，雷氏綜合癥，痛經，早產，促腎上腺皮質激素釋放激素分泌紊亂，腎上腺增生，抑郁癥，慢性充血性心力衰竭，肝硬化，抗利尿激素分泌紊亂綜合癥或慢性心力衰竭、肝硬化以及抗利尿激素分泌紊亂引起的低鈉血癥。