[發明專利]一種含有骨化三醇的軟膠囊及其制備方法

有效

• 申請號: 201210424432.6
• 申請日: 2012-10-31
• 公開（公告）號: CN103784419A
• 公開（公告）日: 2014-05-14
• 發明（設計）人: 賈朝宇;黃毅;郭禮新;郭暉
• 申請（專利權）人: 成都國弘醫藥有限公司
• 主分類號: A61K9/48
• 分類號: A61K9/48;A61K31/593;A61K47/14;A61K47/10;A61P19/10;A61P3/12;A61P19/08;A61P13/12;A61P5/14
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技術領域

本發明涉及藥物制劑，具體涉及一種含有骨化三醇的軟膠囊及其制備方法。

背景技術

骨化三醇（Calcitriol，9,10-開環膽甾-5Z,7E,10(19)-三烯-1α,3β,25-三醇），是人體內維生素D3最重要的代謝活性產物之一，能促進腸道對鈣的吸收，并調節骨質的鈣化。其結構式為：

。

骨化三醇由Roche公司研究開發，1982年6月首次在瑞士上市，商品名為“羅蓋全”，用于治療絕經后骨質疏松、慢性腎功能低下、術后甲狀腺功能低下、特發性甲狀旁腺功能低下、假性甲狀腺功能低下、維生素D依賴性佝僂病、低血磷性維生素D抵抗型佝僂病等。

骨化三醇生理活性很高，單次服用劑量極小，一般治療劑量僅0.25μg/日~1.0μg?/日，與其他口服固體劑型相比，將骨化三醇溶于適當的脂溶性基質制備成軟膠囊，能夠保證裝量均勻準確，劑量誤差小，患者每次的服用量穩定，從而確保療效、防止毒副反應。但骨化三醇對光和空氣十分敏感，雖然以膠皮密封包裹，一定程度上能夠隔離空氣，減緩有效物質的氧化，但仍然難以避免藥物在貯存過程中氧化失活。

為進一步提高骨化三醇軟膠囊的穩定性，日本專利JP53075320A公開了一種采用經特殊處理的脂溶性基質制備軟膠囊的方法，其具體方法為在油性基質，特別是中鏈甘油三酸酯（由飽和脂肪酸構成，氧化穩定性更好）中通入惰性氣體置換氧氣后，將其置于強光如汞燈、氙燈下照射16~48小時至溶液呈穩定狀態后再進行軟膠囊的制備，但此法操作繁瑣，耗時較長，成本高，不適合應用于大規模工業化生產中。

JP4288016?A公開了一種加快骨化三醇軟膠囊工業化生產的方法：將骨化三醇以少量乙醇或無水乙醇溶解后，加入中鏈甘油三酸酯中制備成軟膠囊，以期加快骨化三醇在基質中的溶解和分散，縮短生產時間，防止制備過程中的氧化失活。但乙醇的加入容易在干燥和儲存過程中引起藥物活性化合物遷移至膠皮內，從而影響制劑的穩定性及生物利用度。

JP54084023A公開了一種在膠皮中加入一定量色素以隔離光線增加骨化三醇軟膠囊穩定性的技術方案，具體的，骨化三醇與油性基質（如玉米油、花生油）制備內容物，0.01%該內容物的水性溶液在310nm處的透光率需≤10%，以用量≤1.0%，優選為0.01%~1.0%紫外吸收劑（如莧菜紅色素），加入膠皮中制備軟膠囊，能夠有效減弱光線對骨化三醇的影響，本發明申請人按照其技術方案制備軟膠囊，包裝后放置于溫度30℃、濕度65%的環境中進行加速實驗，1個月后檢測其未知雜質的含量為16.8%，據《化學藥物雜質研究的技術指導原則》，藥品使用中產生的不良反應有時與藥品中存在的雜質有很大關系，例如，青霉素等抗生素中的多聚物等高分子雜質是引起過敏的主要原因，因此，雜質過多不僅影響藥品的質量，同時還具有一定的安全隱患。

Roche公司生產的骨化三醇軟膠囊，是以中鏈甘油三酸酯為基質，加入抗氧劑2,6-二叔丁基-4-甲基苯酚（BHT）和叔丁基羥基茴香醚（BHA），并在膠皮中加入增塑劑karion?83（含19%~25%山梨醇），遮光劑二氧化鈦、著色劑氧化鐵黃和氧化鐵紅，制備成軟膠囊。本發明申請人對在常溫下放置12個月及24個月的市售品“羅蓋全”軟膠囊進行檢測，發現所含未知雜質分別為13.9%和14.5%；本發明申請人又測得“羅蓋全”軟膠囊中BHT和BHA的含量分別為中鏈甘油三酸酯重量的0.01%，毒理學實驗表明，BHT和BHA均具有一定的毒性，是潛在的腫瘤促進劑，并且其毒副作用隨濃度增大愈加明顯，因此，長期大量使用BHT和BHA，可能對患者機體產生不良影響。?

鑒于上述原因，在仿制“羅蓋全”軟膠囊的過程中對其處方工藝進行進一步優化，開發出一種質量更加穩定，安全性更好，在儲存過程中，隨儲藏時間增加，雜質增長更少，所含抗氧劑BHT和BHA的用量更小，且制備方法簡單，適用于工業化生產的骨化三醇軟膠囊是十分必要的。

發明內容

本發明需要解決的技術問題是現有骨化三醇軟膠囊中抗氧劑BHT和BHA的用量較高、儲存過程中未知雜質增加過多及制備過程繁瑣，不適用于工業化生產的問題。

為了解決上述技術問題，本發明采取了以下技術方案：

本發明提供了一種含有骨化三醇的軟膠囊，具體為軟膠囊的內容物組成為：骨化三醇、中鏈甘油三酸酯、2,6-二叔丁基-4-甲基苯酚和叔丁基羥基茴香醚，特征在于軟膠囊的膠皮含有明膠、甘油、遮光劑及著色劑，并且不含有山梨醇。