[發(fā)明專利]一種注射用奧沙利鉑凍干藥物組合物的制備

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201210423175.4
• 申請日: 2012-10-30
• 公開（公告）號: CN102949353A
• 公開（公告）日: 2013-03-06
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 陳玉軍;王偉權(quán);李金花;龐睿;李邦東;鄭立運;牛國玲;徐忠亮;楊超
• 申請（專利權(quán)）人: 哈藥集團生物工程有限公司
• 主分類號: A61K9/19
• 分類號: A61K9/19;A61K31/282;C07F15/00;A61P35/00
• 代理公司: 北京華科聯(lián)合專利事務(wù)所 11130
• 代理人: 王為

技術(shù)領(lǐng)域：

本發(fā)明涉及藥物制劑領(lǐng)域，特別涉及一種抗腫瘤藥物奧沙利鉑的制劑的制備。

背景技術(shù)：

奧沙利鉑,化學(xué)名為(1R,2R)-(1,2-環(huán)己烷二胺-N,N')[乙二酸(2-)-O,O']絡(luò)鉑。其結(jié)構(gòu)式為：

奧沙利鉑屬于鉑類衍生物，其中央鉑原子被一草酸和1.2-二氨環(huán)己烷包圍，呈反式構(gòu)象，是一個立體異構(gòu)體。象其他鉑類衍生物一樣，奧沙利鉑通過產(chǎn)生烷化結(jié)合物作用于DNA，形成鏈內(nèi)和鏈間交聯(lián)，從而抑制DNA的合成及復(fù)制。奧沙利鉑與DNA結(jié)合迅速，最多需15分鐘，而順鉑與DNA的結(jié)合分為兩個時相，其中包括一個48小時后的延遲相。在人體內(nèi)給藥一小時之后，通過測定白細胞的加合物，可顯示其存在。復(fù)制過程中的DNA合成，其后DNA的分離、RNA及細胞蛋白質(zhì)的合成均被抑制，某些對順鉑耐藥的細胞系，奧沙利鉑治療有效。

適應(yīng)癥:?適用于經(jīng)過氟脲嘧啶治療失敗后的結(jié)、直腸癌轉(zhuǎn)移的患者，可單獨或聯(lián)合氟尿嘧啶使用。

用法用量:在單獨或聯(lián)合用藥時，推薦劑量為按體表面積一次130mg/m2，加入250～500ml?5?％葡萄糖溶液中輸注2-6小時。沒有主要毒性出現(xiàn)時，每3周(21天)給藥1次。調(diào)整劑量以安全性，尤其是神經(jīng)學(xué)的安全性為依據(jù)。

已經(jīng)上市的奧沙利鉑的制劑主要有凍干粉針注射劑，其輔料為乳糖。產(chǎn)品的性狀為白色或類白色疏松塊狀物或粉末。

中國專利涉及到奧沙利鉑制劑的專利有：

奧沙利鉑凍干粉針劑及其制備方法?申請?zhí)??201210142677.X

高光學(xué)純度反式－右旋奧沙利鉑凍干粉針劑及其制備方法?申請?zhí)??201210178848.4

一種奧沙利鉑結(jié)晶化合物及其凍干粉針劑?申請?zhí)??201210147684.9

一種奧沙利鉑藥物組合物及其制備方法?申請?zhí)??200910304674.X

一種以高固含量甘露醇為輔料的凍干粉針劑的制備方法?申請?zhí)??200710191485.7

一種奧沙利鉑凍干粉針劑及其制備方法?申請?zhí)??200710191484.2?

注射用奧沙利鉑凍干粉針劑及其制備方法?申請?zhí)??200610165396.0

奧沙利鉑磷脂復(fù)合物靜脈給藥的納米混懸注射劑?申請?zhí)??200610084357.8

奧沙利鉑靜脈注射劑及其制備方法?申請?zhí)??200510021947.1

這些專利中所使用的輔料包括乳糖，甘露醇，蔗糖，葡萄糖，枸櫞酸等。

通過對以上奧沙利鉑凍干粉針注射劑的研究，我們發(fā)現(xiàn)，使用上述輔料制備的奧沙利鉑凍干粉針注射劑具有不穩(wěn)定性，存放中為避免藥物變色需要低溫儲存，經(jīng)研究發(fā)現(xiàn)，奧沙利鉑原料中的草酸，硝酸銀，二羥合奧沙利鉑、雙水二胺環(huán)己烷鉑等雜質(zhì)的存在影響了奧沙利鉑產(chǎn)品的穩(wěn)定性，這是由于現(xiàn)有奧沙利鉑原料的制備中方法決定的。

奧沙利鉑凍干粉針注射劑為靜脈注射劑，對其原料藥的純度要求較高，總雜質(zhì)含量根據(jù)藥典應(yīng)小于1%，而且其中每個相關(guān)雜質(zhì)的含量均應(yīng)小于0.1%。但現(xiàn)有技術(shù)采用水或乙醇為重結(jié)晶溶劑，重結(jié)晶后奧沙利鉑的含量雖大于99%，但其中1個未知結(jié)構(gòu)的相關(guān)雜質(zhì)的含量大于0.2%。

為克服雜質(zhì)含量的問題，我們使用新的重結(jié)晶試劑對奧沙利鉑雜質(zhì)進行除雜，最終得到一種高品質(zhì)的奧沙利鉑，其含量在99.5%以上，用該原料制備的奧沙利鉑凍干粉針注射劑穩(wěn)定性好，無需低溫保存，長期放置也不變色。

發(fā)明內(nèi)容：

本發(fā)明提供一種奧沙利鉑凍干粉針注射劑的制備方法，該方法包括以下步驟：

1）奧沙利鉑的重結(jié)晶，采用異丙醇和乙腈1:3（v/v）對購買得到的奧沙利鉑進行重結(jié)晶，方法如下：將市場上購買的粗品奧沙利鉑（純度98.6%），用30倍量（w/v）的異丙醇和乙腈1:3（v/v）的混合溶劑重結(jié)晶2次，每次都用1%（g/ml）活性炭煮沸，過濾，冷卻析晶，過濾，干燥，得奧沙利鉑結(jié)晶粉末（純度99.6%）；?

2）奧沙利鉑凍干粉針注射劑的制備，方法如下：

取處方量奧沙利鉑及乳糖加入90%注射用水，加熱攪拌至完全溶解（加熱溫度保持在80℃以下）；放冷至室溫，用0.1mol/L氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)溶液pH值至5.0—7.0，加注射用水定溶至全量，再用0.22μm濾膜除菌過濾至澄明，中間體檢驗，灌裝，凍干，壓蓋，燈檢，包裝即可。

本發(fā)明的上述制備方法是經(jīng)過篩選獲得的，篩選過程如下：