[發明專利]具有β-受體阻斷活性的異色滿酮類衍生物、其制備方法及用途

有效

• 申請號: 201210422187.5
• 申請日: 2012-10-30
• 公開（公告）號: CN102875516A
• 公開（公告）日: 2013-01-16
• 發明（設計）人: 徐進宜;白仁仁;劉潔;吳曉明;楊雪;洪文;湯依群;徐盛濤;張恒源;姚和權;謝唯佳
• 申請（專利權）人: 中國藥科大學
• 主分類號: C07D311/76
• 分類號: C07D311/76;A61K31/352;A61P9/12;A61P9/10;A61P9/00
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技術領域

本發明涉及有機合成和藥物化學領域，具體涉及一類具有β-受體阻斷活性的異色滿酮類衍生物，本發明還公開了這些β-受體阻斷劑的制備方法及其在治療心血管疾病方面的用途。

背景技術

心血管疾病是現代社會嚴重威脅人類健康的主要疾病之一，它與其他慢性退行性疾病共同成為我國城鄉居民最主要的死亡原因，β-受體斷劑是心血管領域中最重要的藥物之一，廣泛應用于心絞痛、心肌梗死、高血壓、心力衰竭、心律失常、心肌病及其他心血管疾病。近年來隨著循證醫學的發展，為β-受體斷劑的應用提供了充分的科學依據，展現了廣闊的前景。(參見Wiysonge?CS，Bradley?H，Mayosi?BM，et?al.Beta-blockers?for?hypertension.CochraneDatabase?Syst?Rev.2007：CD002003.)

我們研究發現，香蕉皮中提取分離得到的異色滿酮類化合物3-甲基-7，8-二羥基異色滿-4-酮(XJP)及其類似物有著廣泛的藥理活性，如抗高血壓、抗炎和抗氧化等作用(參見Liu?J，Xu?J?Y，Bai?R?R，et?al.Total?synthesis?and?antihypertensive?activity?of?7，8-dihydroxy-3-methyl-isochromanone-4[J].Bioorganic?&?Medicinal?Chemistry?Letters，2009，19：1822-1824；Fu?R，Xu?J?Y，Wu?X?M.et?al.XJP-1，a?novel?ACEI，with?anti-inflammatory?propertiesin?HUVECs.Atherosclerosis，2011，219：40-48)。為了探索XJP更廣泛的藥理活性，豐富其臨床應用，通過對其進行結構修飾，在其結構中引入β-受體斷劑的側鏈有望尋找獲得新型抗高血壓、抗心力衰竭等新藥的候選化合物，打下基礎。

發明內容

為尋找制備方便，并具有更佳心血管活性的新藥候選化合物，本發明找到了系列具有β-受體阻斷活性的異色滿酮類衍生物，從而提供了一系列具有通式(I)結構特性的衍生物或其可藥用鹽。

本發明要解決的技術問題是尋找新結構類型的具有β-受體阻斷活性以及優良心血管活性的化合物，并進一步提供一種治療高血壓、心臟病、動脈粥樣硬化及其它疾病或病癥的藥物組合物。本發明的另一目的是提供上述藥用組合物在制備通過阻斷β-受體來治療的其它疾病或病癥藥物方面的用途。

為解決上述技術問題，本發明提供如下技術方案：

通式(I)所示具有β-受體阻斷活性的異色滿酮類衍生物：

其中R¹_選自H、C₁-C₁₀直鏈或支鏈的烷烴、C₃-C₆的環烷烴；

R²選自H、Cl、F、Br、CF₃、CH₃、OCH₃、NO₂、OX、

X選自H、C₁-C₁₀直鏈或支鏈的烷烴；

Y選自H、Cl、Br、F、I、CN、NH₂，NO₂、CF₃、OH、OCH₃、COOH，COOCH₃；

R³選自H、C₁-C₁₀直鏈或支鏈的烷烴、C₃-C₆的環烷烴；

R⁴選自H、C₁-C₁₀直鏈或支鏈的烷烴、C₃-C₆的環烷烴。

通式(I)的化合物或其可藥用鹽更為理想的是：