[發明專利]具有抗菌活性的(20S,24S)-ocotillol型人參皂苷類衍生物、其制備方法及用途

有效

• 申請號: 201210422186.0
• 申請日: 2012-10-30
• 公開（公告）號: CN102875628A
• 公開（公告）日: 2013-01-16
• 發明（設計）人: 徐進宜;畢毅;張恒源;周志文;彼得·約翰·劉易斯;馬聰;陳夏;張冬;田華;解曉妮;黃文文;卓小斌
• 申請（專利權）人: 中國藥科大學
• 主分類號: C07J17/00
• 分類號: C07J17/00;C07J43/00;A61K31/58;A61P31/04
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技術領域

本發明涉及有機合成和藥物化學領域，具體涉及一類新的(20S，24S)-ocotillol型人參皂苷類衍生物，它們的制備方法，含有它們的藥物組合物及其抗細菌感染疾病用途。?

背景技術

中藥人參(Panax?ginseng?C.A.Mey)在我國已有千年的用藥歷史。人參皂苷被認為是人參活性的主要成分。近代醫學研究證明，人參皂苷具有抗腫瘤、免疫調節、抗炎及抗變態反應、抗糖尿病、抗動脈粥樣硬化及抗高血壓、中樞及代謝調節等活性(參見Lars?P.?Christensen.Ginsenosides：Chemistry，Biosynthesis，Analysis，and?Potential?Health?Effects.Advances?is?Foodand?Nutrition?Research，2008，55：1-99)。人參皂苷結構類型大致分為三種：dammarane型、oleanane型和ocotillol型人參皂苷。dammarane型人參皂苷又分為原人參二醇型和原人參三醇型人參皂苷，dammarane型和oleanane型人參皂苷研究較多，而ocotillol型人參皂苷研究很少。Marti′nez-Vazquez，M.和LEE，DONG?GUN報道了兩個ocotillone型化合物具有抗微生物活性(參見Marti′nez-Vazquez，M.；Marti′nez，R.；Espinosa，P.G?Fitoterapia.1994，LXV(4)，371；LEE，DONG?GUN.J.Microbiol.Biotechnol.2002，12(5)，854-857)。其它ocotillol型和ocotillone型化合物未見報道。?

細菌感染曾經肆虐全球奪去無數人的生命，隨著青霉素等抗生素的出現，抗細菌感染藥物取得巨大的成功，然而隨著對抗生素依賴和濫用，導致了抗藥病菌的出現，曾經認為在衰退中的細菌感染疾病開始再度發生，使現有的抗細菌感染藥物受到極大地挑戰，凸顯了當前抗病菌感染藥物結構類型的匱乏(Pfeltz，R.F.；Wilkinson，B.J.Curr.Drug?Targets：Infect.Disord.2004，4，273)。歷史上，許多國家利用草藥來治療細菌感染疾病，一些抗菌藥物也源于天然產物。因此，從天然產物中尋找新的有效、低毒的抗菌藥物引起了研究者極大地興趣。?

前期研究中，我們從人參中提取、分離、半合成得到了(20S，24S)-環氧達瑪烷-3，12，25-三醇及其類似物。由于人參皂苷水溶性低，限制了其在臨床上的應用。為了提高水溶性和進一步改善此類化合物的活性，我們對其進行結構修飾和改造，希望獲得具有多重生物活性、新的(20S，24S)-ocotillol型人參皂苷衍生物。?

發明內容

為尋找結構新穎、具有多重生物活性、制備方便的(20S，24S)-ocotillol型人參皂苷類衍生物，并進一步提供一種治療相應疾病或病癥的藥物及其組合物。本發明提供了一系列具有通式(I)結構特征的衍生物或其可藥用鹽。?

為解決上述技術問題，本發明提供如下技術方案：?

通式(I)所示化合物或其可藥用鹽：?

通式(I)?

其中：?

R代表氫、羥基；?

R₁代表羥基、氧代、羥肟代、乙酰氧基、丙烯酰氧基、2，4-己二烯酰氧基、辛酰氧基、甲磺酰氧基、對甲苯磺酰氧基、苯甲酰氧基、鄰甲基苯甲酰氧基、間甲基苯甲酰氧基、對甲基苯甲酰氧基、鄰甲氧基苯甲酰氧基、間甲氧基苯甲酰氧基、對甲氧基苯甲酰氧基、鄰氯苯甲酰氧基、間氯苯甲酰氧基、對氯苯甲酰氧基、鄰溴苯甲酰氧基、間溴苯甲酰氧基、對溴苯甲酰氧基、鄰三氟甲基苯甲酰氧基、間三氟甲基苯甲酰氧基、對三氟甲基苯甲酰氧基、鄰硝基苯甲酰氧基、間硝基苯甲酰氧基、對硝基苯甲酰氧基、鄰氰基苯甲酰氧基、間氰基苯甲酰氧基、對氰基苯甲酰氧基、3-吡啶甲酰氧基、苯丙烯酰氧基、鄰氯苯丙烯酰氧基、鄰甲氧基苯丙烯酰氧基、對溴苯丙烯酰氧基、對甲氧基苯丙烯酰氧基、對硝基苯丙烯酰氧基、2-呋喃甲酰氧基、3-羧基丙酰氧基、3-羧基丙烯酰氧基、4-羧基丁酰氧基、氨基乙酰氧基、4-哌啶甲酰氧基、2-羧基苯甲酰氧基、2-羥基苯甲酰氧基、β-D-葡萄吡喃糖基(1-2)-β-D-葡萄吡喃糖基；?

R₂代表羥基、氧代、乙酰氧基、苯丙烯酰氧基、2-羧基苯甲酰氧基。?

本發明通式(I)所示(20S，24S)-ocotillol型人參皂苷類衍生物，其中：?