[發明專利]四水合達比加群酯晶體及其制備方法和藥物用途

有效

• 申請號: 201210420654.0
• 申請日: 2012-10-29
• 公開（公告）號: CN103788063A
• 公開（公告）日: 2014-05-14
• 發明（設計）人: 蔡志強;孔維苓;徐為人;龔珉;黃長江;任曉文;湯立達
• 申請（專利權）人: 天津藥物研究院
• 主分類號: C07D401/12
• 分類號: C07D401/12;A61K31/4439;A61P9/00;A61P7/02;A61P9/10
• 代理公司: 北京泛華偉業知識產權代理有限公司 11280
• 代理人: 郭廣迅

1.一種四水合達比加群酯晶體，所述四水合達比加群酯晶體的化學名稱為：(Z)-3-(2-(((4-(N′-((己氧基)羰基)甲脒基)苯基)氨基)甲基)-1-甲基-N-(吡啶-2-基)-1H-苯并咪唑-5-甲酰胺基)丙酸乙酯四水合物，結構式為：

其中，所述晶體是單一晶型，其粉末X衍射譜圖在下述衍射角2θ有特征峰：4.54、19.56、21.70、24.64。

2.根據權利要求1所述的四水合達比加群酯晶體，其中，所述晶體的晶胞參數為：a=9.1140(13)，b=10.9700(14)，β=85.455(9)°，晶胞體積所述的晶體是單晶結構，屬三斜晶系，空間群為P-1，晶胞內分子數Z=2。

3.根據權利要求1或2所述的四水合達比加群酯晶體，其中，所述晶體的粉末X射線衍射圖如圖3所示。

4.權利要求1至3中任一項所述四水合達比加群酯晶體的制備方法，該方法包括以下步驟：

（1）將達比加群酯溶于有機溶劑中制成溶液；

（2）向步驟（1）的溶液中加入水，過濾后將濾液靜置析出晶體，過濾收集晶體，即得所述四水合達比加群酯晶體。

5.根據權利要求4所述的制備方法，在步驟（1）中，所述有機溶劑為丙酮、乙腈、四氫呋喃、甲醇、乙醇和異丙醇中的一種或多種，優選為丙酮或四氫呋喃，更優選為丙酮。

6.根據權利要求4或5所述的制備方法，在步驟（1）中，相對于1克達比加群酯，所述有機溶劑的用量為5～100ml，優選為10～80ml；在步驟（2）中，相對于1克達比加群酯，水的用量為2～20ml，優選為4～10ml。

7.根據權利要求6所述的制備方法，其中，所述有機溶劑與水的體積比為1～10:1，優選為1～2:1，最優選為1:1。

8.根據權利要求4所述的制備方法，其中，步驟（2）中所述放置的條件包括：溫度-10～4℃，時間2-20天，優選為溫度1～4℃，時間3-8天。

9.一種藥物組合物，該藥物組合物包含權利要求1至3中任一項所述的四水合達比加群酯晶體或者按照權利要求4至8中任一項所述方法制得的四水合達比加群酯晶體，以及一種或多種藥用輔料，優選地，所述藥物組合物為膠囊或片劑形式。

10.權利要求1至3所述四水合達比加群酯晶體或者按照權利要求3至8中任一項所述方法制得的四水合達比加群酯晶體在制備用于治療或預防心血管疾病的藥物中的應用，優選為在制備用于治療或預防靜脈血栓或急性冠狀動脈綜合癥的藥物中的應用。