[發明專利]透明質酸與生物可降解高分子改性材料及制備方法

有效

• 申請號: 201210419501.4
• 申請日: 2012-10-29
• 公開（公告）號: CN102911380A
• 公開（公告）日: 2013-02-06
• 發明（設計）人: 簡軍;李睿智
• 申請（專利權）人: 北京愛美客生物科技有限公司
• 主分類號: C08J3/24
• 分類號: C08J3/24;C08L5/08;C08L1/02;C08L1/26;C08L5/04;C08L5/02;C08L3/02;C08L77/04;C08L77/00;C08L89/00;C08L67/04;C08L71/08;C08L71/00
• 代理公司: 天津市杰盈專利代理有限公司 12207
• 代理人: 王小靜

1.一種透明質酸與生物可降解高分子改性材料，其特征在于：它是以透明質酸和生物可降解高分子為原料，在交聯劑存在下，透明質酸水溶液與至少一種生物可降解高分子溶液進行復合交聯或接枝反應，脫去溶劑，制備出透明質酸與生物可降解高分子改性材料。

所述的生物可降解高分子材料為：

聚陰離子纖維素、羧甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、海藻酸鈉、硫酸軟骨素、葡聚糖、殼聚糖與改性殼聚糖、淀粉，聚天冬氨酸、聚賴氨酸、聚絲氨酸聚、蘇氨酸、聚谷氨酸、聚半胱氨酸、聚精氨酸與膠原蛋白；或

聚乳酸，聚羥基乙酸，聚乙丙交酯，聚己內酯，聚氨基酸，多肽，聚乙二醇與聚環氧丙烷等高分子；

所述的交聯劑為戊二醛、丁二酰氯、丁二醇雙縮水甘油醚、二乙烯基亞砜、碳酰多亞胺以及、環氧氯丙烷；或

所述的交聯劑為：乙二醇二縮水甘油基醚、丁二醇二縮水甘油基醚、聚甘油多縮水甘油基醚、聚乙二醇二縮水甘油基醚、聚丙二醇二縮水甘油基醚；或為：1,2,3,4-二環氧丁烷、1,2,7,8-二環氧辛烷；或為：三甲氧基丙烷三縮水甘油醚、甘油三縮水甘油醚、季戊四醇四縮水甘油醚。

2.一種透明質酸與生物可降解高分子改性材料的制備方法，其特征在于包括以下步驟：

1）將透明質酸與生物可降解高分子聚陰離子纖維素或琥珀酰殼聚糖在水中溶解，總質量濃度為5~30%，透明質酸與所添加的生物可降解高分子的質量比范圍為1:0.01~4，用NaOH將溶液pH值范圍調節至10~14之內；

2）將交聯劑加入到上述反應體系中，生物可降解高分子總質量與交聯劑加入量的質量比為：1:0.01~3，采用1,2,7,8-二環氧辛烷為交聯劑時，同時選四丁基氫氧化銨作為催化劑，增加1,2,7,8-二環氧辛烷在水中的溶解度；

3）用鹽酸將pH值調節至4~5.5，并在真空度為0.1MPa，40℃條件下濃縮0.5~1h，使羧基與交聯劑形成酯鍵，最后用質量分數為0.5%~1%的NaOH溶液調節pH值至7~7.5；

4）最終用生成凝膠總體積5倍的95%乙醇清洗凝膠兩次，同樣計量的丙酮清洗一次，使凝膠部分脫水并清洗出交聯劑，在60℃與0.08~0.09MPa的真空度下，干燥12~16h。

3.一種透明質酸與生物可降解高分子改性材料的制備方法，其特征在于包括以下步驟：

1）將聚乳酸、聚羥基乙酸、聚乙丙交酯、聚己內酯、聚乙二醇（PEG）或聚環氧丙烷溶解于二氯甲烷中，質量濃度為5~35%，加入加入四丁基氫氧化銨作為催化劑，控制pH值范圍為12~13，季銨堿質量濃度為0.2~2%；

2）將交聯劑加入到質量濃度為1~10%的透明質酸水溶液中，交聯劑：三甲氧基丙烷三縮水甘油醚或季戊四醇四縮水甘油醚，交聯劑加入量為上述高分子總加入量的0.1~0.5%；

3）將步驟2）的透明質酸水溶液與2至4倍體積的步驟1）的二氯甲烷的高分子溶液在水浴中混合，攪拌，溫度控制在20~25℃，反應時間為12~14h；反應后用2mol/L的鹽酸將pH調至7~7.5，在25℃，0.09MPa的真空條件下將二氯甲烷抽干，再用乙醇洗滌反應產物使其脫水并去除四丁基氯化銨雜質，即可得到改性材料接枝聚合物。

4.一種透明質酸與生物可降解高分子改性材料的制備方法，其特征在于包括以下步驟：

透明質酸利用交聯劑與高分子的端氨基進行接枝，所采用的第二類高分子一般為：聚氨基酸，多肽等端基含氨基的高分子。一般包括以下幾個步驟：

1）將透明質酸溶解于水中，質量濃度為1~10%，加入季銨堿四丁基氫氧化銨作為催化劑，控制pH值范圍為12~13，季銨堿質量濃度為0.2~2%；將聚氨基酸或多肽溶解于水中，質量濃度為5~35%；

2）將交聯劑加入到透明質酸水溶液中，交聯劑為環氧氯丙烷，季戊四醇四縮水甘油醚或者戊二醛，環氧氯丙烷與戊二醛加入質量為聚氨基酸或多肽總加入質量的0.5~2%，季戊四醇四縮水甘油醚加入量為上述高分子總加入質量的0.1~0.5%；

3）將透明質酸水溶液與2至4倍體積的聚氨基酸或多肽溶液在水浴中混合，高速攪拌，溫度控制在20~25℃，反應時間為12~14h；反應后用鹽酸將pH調至7~7.5，用乙醇洗滌反應產物使其脫水并去除四丁基氯化銨雜質，即可得到改性材料接枝聚合物。

5.根據權利要求4所述的方法，其特征在于所述的聚氨基酸為聚甘氨酸。

6.一種透明質酸與生物可降解高分子改性材料的制備方法，其特征在于包括以下步驟：

1）將聚乳酸、聚羥基乙酸、聚乙丙交酯、聚己內酯溶解于二氯甲烷中，質量濃度為5~35%，將透明質酸溶解于水中，質量濃度為1~10%，加入季銨鹽四丁基氯化銨作為催化劑，季銨鹽質量濃度為0.2~2%；

2）將交聯劑己二胺或己二酸二酰肼加入到透明質酸水溶液中，交聯劑加入量為上述高分子總加入質量的0.1~0.5%；用鹽酸調節pH至4.0~5.0，將上述步驟1）得到的二氯甲烷溶液與透明質酸水溶液等比例混合后，加入是交聯劑質量1~2倍的羧基活化劑：二環己基碳酰二亞胺或1-乙基-3-（3-二甲基氨丙基）碳化二亞胺鹽酸鹽，同時加入助活化劑：N-羥基丁二酰亞胺或1-羥基苯并三唑；?

3）升溫至40℃，反應2~3h，反應后用1%?的NaOH溶液將pH調至7~7.5，在25℃，0.09MPa的真空條件下將二氯甲烷抽干，再用乙醇洗滌反應產物使其脫水并去除雜質，即可得到改性材料接枝聚合物。

?7.?根據權利要求6所述的方法，其特征在于所述的生物可降解高分子材料為聚乳酸。

?8.?一種透明質酸與生物可降解高分子改性材料的制備方法，其特征在于包括以下步驟：

1）將透明質酸與生物可降解高分子在水中溶解，總質量濃度為5~30%，透明質酸與所添加的高分子的質量比范圍為1:0.01~4，用四丁基氫氧化銨將溶液pH值范圍調節至10~14之內，以此溶液為水相；油相為：液體石蠟、四氯化碳、正庚烷或藥用植物油；在油相中加入脂溶性表面活性劑，脂溶性表面活性劑：司盤-20、司盤-60、司盤-80、甘油單脂肪酸酯或硅膠；脂溶性表面活性劑在油相中的質量分數為0.5%~5%；

2）將水相于油相混合，水相與油相體積比為1:2~4；采用機械攪拌使水相成為液珠，得到微球，粒徑范圍：0.04~5μm；

3）加入交聯劑季戊四醇四縮水甘油醚，加入量為總高分子質量的1%~50%，在25℃下反應20~24h，反應用1mol/L鹽酸將pH調節至7~7.5，同時升溫至50℃固化微球，固化反應1~1.5h；過濾，即可得到透明質酸與生物可降解高分子改性材料的復合微球。

?9.?根據權利要求8所述的方法，其特征在于所述的生物可降解高分子材料為：

聚陰離子纖維素、羧甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、海藻酸鈉、硫酸軟骨素、葡聚糖、殼聚糖、琥珀酰殼聚糖、淀粉，聚天冬氨酸、聚賴氨酸、聚絲氨酸聚、蘇氨酸、聚谷氨酸、聚半胱氨酸、聚精氨酸與膠原蛋白。

?10.?根據權利要求8所述的方法，其特征在于所述的生物可降解高分子材料為羥丙基甲基纖維素。