[發(fā)明專利]制備10H-二苯并[b,f][1,4]硫氮雜卓-11-酮和喹硫平的方法

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201210419401.1
• 申請日: 2012-10-29
• 公開（公告）號: CN103788014A
• 公開（公告）日: 2014-05-14
• 發(fā)明（設計）人: 李新娟子;汪迅;李勇剛;沈小良;高艷;呂興紅
• 申請（專利權）人: 安徽安騰藥業(yè)有限責任公司
• 主分類號: C07D281/16
• 分類號: C07D281/16
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

1.一種制備10H-二苯并[b,f][1,4]硫氮雜卓-11-酮式（Ⅰ）的方法，包括以下步驟：

1）在合適的溶劑中，以2-硝基-2’-羧基二苯硫醚式（Ⅱ）為起始原料，與醇R₁OH或者相應的鹵代物R₁X，在合適的條件下，進行酯化反應，得到硝基酯類化合物式（Ⅲ）；

其中：R代表飽和烷烴，烷氧烴，不飽和烷烴，不飽和烷氧烴，芐基，取代芐基；

2）在合適的溶劑中，相應的硝基酯式（Ⅲ）經(jīng)硝基還原，同時與酯進行分子內(nèi)關環(huán)，析晶，得到10H-二苯并[b,f][1,4]硫氮雜卓-11-酮式（Ⅰ）；

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2.?根據(jù)權利要求1所述的方法，其特征在于所述步驟1）和步驟2）在同一反應器中進行，所述步驟1）制備的式（Ⅲ）無需進一步純化，直接進行步驟2）的反應；所述步驟1）和步驟2）的反應溫度為0℃-120℃，優(yōu)選20℃-80℃。

3.根據(jù)權利要求2所述的方法，其特征在于所述步驟1）中的溶劑根據(jù)反應試劑為醇或者相應的鹵代烷對應選擇醇類ROH或非質子性溶劑，所述非質子性溶劑選自丙酮，乙腈，乙酸乙酯，甲苯或N,N-二甲基甲酰胺中的任一種，所述溶劑的用量為每摩爾式（Ⅲ)?100ml~1500ml；所述非質子性溶劑優(yōu)選選自丙酮，乙腈，乙酸乙酯或甲苯，所述溶劑的用量優(yōu)選為每摩爾式（Ⅲ)?300ml-800ml。

4.根據(jù)權利要求1所述的方法，其特征在于所述醇R₁OH與2-硝基-2’-羧基二苯硫醚式（Ⅱ）的摩爾比為1：1~6：1，優(yōu)選為1.5：1~2：1；所述R₁X用量與2-硝基-2’-羧基二苯硫醚式（Ⅱ）的摩爾比為1：1~1.2：1，優(yōu)選為1：1~1.1：1。

5.根據(jù)權利要求1所述的方法，其特征在于所述反應試劑包含鹵代物R₁X時，加入適量的縛酸劑，所述縛酸劑選自碳酸鉀或碳酸鈉，所述縛酸劑與式（Ⅱ）的摩爾比為0.5：1~3：1，優(yōu)選0.6：1~1：1。

6.根據(jù)權利要求1所述的方法，其特征在于所述步驟2）中的溶劑為質子性溶劑，優(yōu)選甲醇，乙醇或水，所述溶劑的用量為每摩爾式（Ⅱ）100ml~1500ml，優(yōu)選為200ml~600ml。

7.根據(jù)權利要求1所述的方法，其特征在于所述步驟2）中還原硝基采用酸性體系加活潑金屬的方法，酸性體系選自鹽酸或醋酸，活潑金屬選自鐵粉，鋅粉，錫粉或氯化亞錫，控制酸性pH≤2。

8.根據(jù)權利要求1所述的方法，其特征在于所述步驟2）中還原硝基采用金屬催化加氫的方法，金屬催化劑選自Pd、Pt、Ni、Ru單體或負載于載體表面或者其不同價態(tài)的物質，所述催化劑用量與式（Ⅲ)的摩爾比為0.01：1~0.2：1，優(yōu)選0.05：1~0.1：1。

9.根據(jù)權利要求1所述的方法，其特征在于所述步驟2）中析晶溫度為0-50℃；所述步驟2）中析晶步驟前還包括酸洗或者加入溶劑溶解的后處理步驟，再過濾析晶得到高純度的式（Ⅰ）。

10.一種用于合成喹硫平的方法，包括以下步驟：

1）通過權利要求1的方法制備式（Ⅰ）；

2）將步驟1)制得的式（Ⅰ）與三氯氧磷反應進行氯化，氯化后的產(chǎn)物與N-[2-(2-羥基乙氧基)乙基]哌嗪反應，再與富馬酸成鹽制得半富馬酸喹硫平；

或將式（Ⅰ）與三氯氧磷反應進行氯化，氯化后的產(chǎn)物與哌嗪反應，再與２－（２－氯乙氧基）乙醇或二甘醇單磺酸酯反應，再與富馬酸成鹽制得半富馬酸喹硫平。