[發明專利]蝦青素在胎兒酒精相關性疾病中的應用

無效

• 申請號: 201210418725.3
• 申請日: 2012-10-26
• 公開（公告）號: CN102895219A
• 公開（公告）日: 2013-01-30
• 發明（設計）人: 彭英;鄭東;何蕾;李藝
• 申請（專利權）人: 中山大學孫逸仙紀念醫院
• 主分類號: A61K31/122
• 分類號: A61K31/122;A61P39/02;A61P29/00
• 代理公司: 北京林達劉知識產權代理事務所(普通合伙) 11277
• 代理人: 林火城

技術領域

本發明涉及蝦青素在疾病治療中的新用途領域，具體是將蝦青素應用于胎兒酒精相關性疾病的預防或治療中，從分子生物學的角度將酒精引起的相應氧化應急標志物及炎癥因子升高的癥狀進行抑制，進而抑制胎兒酒精相關性疾病的發生或發展。

背景技術

胎兒酒精相關性疾病（fetal?alcohol?spectrum?disorders，FASD）是指孕婦在孕期攝入酒精對胎兒造成的發育障礙，其表現主要以中樞神經系統發育障礙和頜面畸形為主。雖然酒精對胎兒的不良作用是廣為人知的，孕婦酗酒的概率仍呈上升的趨勢，由此可見酒精的胚胎毒性是一個危害社會健康的重要因素，研究預防和治療FASD的方法已迫在眉睫。

現有的研究中，各種用于預防胎兒酒精相關性疾病的藥物，多數不可食用，需要通過注射的方式給藥，而少數可食用的藥物，如維生素E、維生素C等，一般與食品混合，吸收效果較差，使用量大，同樣不夠方便。

同時，由于胎兒發育不完善，不能耐受較大的毒性。由于胎盤屏障的存在，能夠進入胎兒體內的制劑并能預防胎兒酒精相關性疾病的制劑少之又少。過去一段時間，研究者們曾試用不同的抗氧化劑來治療FASD。體外實驗中抗氧化劑都會表現出較強的抑制酒精胚胎毒性的作用，但到目前為止仍未找到理想的可以在體內治療FASD的抗氧化劑。

在過去的一段時間，研究者們曾試著用各種不同的抗氧化劑來干預FASD。在體外模型中這些抗氧化劑都具有較好的保護作用，但是在體內實驗中，抗氧化劑的效果并不是很理想。申請人曾選用抗氧化劑沒食子酸表沒食子酸兒茶素（(-)-epigallocatechin-3-gallate，EGCG）干預FASD，發現其可以有效地抑制酒精所導致的胎毒性，降低鼠體內氧化物的含量，上調神經發育標志物。但EGCG為口服給藥，這會降低藥物的有效劑量。蝦青素（Astaxanthin，AST），一種紅色的類胡蘿卜素，具有強大的自由基清除活性，是迄今為止人類發現自然界內最強的抗氧化劑，其抗氧化活性遠遠超過現有的抗氧化劑，且可以通過血腦屏障。目前已可人工合成AST，且在臨床小樣本的臨床研究評估中，AST的安全性、生物利用度及有效性均無不良事件報道。文獻報道AST可以抑制酒精所致的胃潰瘍，但尚無文獻報道AST可用于干預FASD。

發明內容

本發明的目的在于根據現有技術中存在的上述不足，提供一種安全、有效的用于防治胎兒酒精相關性疾病的藥物，該藥物是以蝦青素為主要成分。

本發明上述目的通過以下技術方案予以實現：

在酗酒的動物母親及其新生胎兒中有活性氧簇（reactive?oxygen?species，ROS）的聚集，因為胚胎體內的內源性抗氧化劑含量遠低于成年生物的含量，胚胎比母體更容易受到酒精的損傷，因此酗酒的母體沒有任何不正常表現時胎兒即可能已經出現了FASD。

本發明在動物實驗研究中發現，在FASD模型中，酒精會導致胚胎發育遲緩及神經發育標志物下調，且會引起胚胎組織中氧化應激標志物含量升高，而且酒精也會導致胚胎組織中炎癥因子TNF-α和IL-1升高。酒精不會對胚胎腦組織中的TLRs產生影響，而卻可以導致胚胎軀體中TLR4，5，8的mRNA表達增加，使得TLR4，5，8及下游蛋白MyD88、NF-κB（P65）表達水平增加。提示氧化應激參與了FASD的發病，酒精誘導的活性氧聚集是通過上調軀體組織中相關的TLR而非腦組織中的TLR誘導FASD發生的。

而上述這些變化可被蝦青素所逆轉，在FASD模型中，蝦青素能下調酒精所致胚胎軀體中TLR4mRNA的表達，抑制TLR4及其下游的蛋白的表達水平，并能減少酒精所致炎癥因子的增加。因此，可以將蝦青素制備成治療胎兒酒精相關性疾病的藥物、預防胎兒酒精相關性疾病的藥物、抑制胎兒酒精相關性疾病發生的藥物、抑制胎兒酒精相關性疾病發展的藥物、抑制酒精所致的胚胎發育遲滯的藥物、減少酒精所致的炎癥因子增加的藥物、下調酒精所致的胚胎軀體中TLR4mRNA表達水平的藥物、抑制酒精所致的胚胎軀體中TLR4或其下游蛋白表達水平的藥物，從而作為FASD的干預措施。

其中，將蝦青素在藥物中的實際給藥量為100mg蝦青素/千克體重/天時，可抑制酒精所致胚胎發育遲滯。

其中，將蝦青素用于制備減少酒精所致的炎癥因子增加的藥物時，所述炎癥因子為TNF-α和IL-1。

與現有技術相比，本發明具有如下有益效果：

（1）本發明將蝦青素制備成用于防治胎兒酒精相關性疾病的相關藥物，具有良好的預防、治療效果，減少疾病給胎兒及家長帶來的痛苦；