[發(fā)明專利]一種靶向巨噬細(xì)胞的制劑

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201210417502.5
• 申請(qǐng)日: 2012-10-26
• 公開（公告）號(hào): CN103120795A
• 公開（公告）日: 2013-05-29
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 茍馬玲;魏于全;趙霞;錢志勇
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 四川大學(xué)
• 主分類號(hào): A61K47/46
• 分類號(hào): A61K47/46;A61K47/34;A61K9/14;A61K31/12;A61P29/00
• 代理公司: 成都虹橋?qū)＠聞?wù)所(普通合伙) 51124
• 代理人: 梁鑫

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于藥物制劑領(lǐng)域，具體涉及一種靶向巨噬細(xì)胞的制劑。

背景技術(shù)

很多疾病是由嚴(yán)重炎癥反應(yīng)引起，如風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、炎性腸病等，需要應(yīng)用抗炎藥物。巨噬細(xì)胞可在很多炎性疾病中促進(jìn)致病性炎癥反應(yīng)，是很多抗炎藥物的靶細(xì)胞。采用新型的藥物傳遞系統(tǒng)將抗炎藥物靶向到巨噬細(xì)胞，可提高抗炎藥物的療效并降低其毒副作用；這為抗炎藥物的研發(fā)提供了新的思路?？诜亲钪匾慕o藥途徑之一，開發(fā)一種口服的可特異靶向巨噬細(xì)胞的抗炎藥具有較強(qiáng)的科學(xué)意義和良好的臨床應(yīng)用前景。

目前研發(fā)的抗炎藥物多數(shù)為小分子藥物，這些小分子藥物又有很多是疏水性的。疏水性藥物由于水溶性差嚴(yán)重影響了其成藥性。納米生物技術(shù)為提高活性物質(zhì)的成藥性提供了新的策略。科學(xué)家們采用納米粒裝載疏水性藥物以解決其水溶性差的問(wèn)題，成功獲得了多種納米藥物制劑，部分已進(jìn)入臨床研究或上市（如：）。同時(shí)，科學(xué)家們還采用具有靶向性的納米粒裝載疏水性藥物，將疏水藥物靶向傳遞到靶器官、靶細(xì)胞或靶細(xì)胞器，以提高藥物的效果，降低藥物的毒副作用，為藥物研發(fā)提供了新思路。通常設(shè)計(jì)靶向納米藥物的策略有：1）直接將藥物連接在靶向配體上形成自組裝的靶向納米藥物；2）采用具有靶向性的納米粒裝載藥物；3）采用具有靶向性的微囊裝載納米藥物。因此，我們可以采用不同的策略設(shè)計(jì)出具有靶向性的納米藥物。

由于機(jī)體天然免疫的存在，巨噬細(xì)胞表面的病原識(shí)別受體可以識(shí)別微生物的結(jié)構(gòu)和表面的分子，從而可對(duì)病原體進(jìn)行特異性的識(shí)別和吞噬。酵母是一類重要的真菌，具有重要的藥用和食用價(jià)值。酵母經(jīng)口服后可以特異性的被腸道的M細(xì)胞攝取，進(jìn)入淋巴道，然后高效率的被巨噬細(xì)胞吞噬。這個(gè)過(guò)程主要由于酵母的特殊結(jié)構(gòu)和表面的分子可被M細(xì)胞、巨噬細(xì)胞等識(shí)別進(jìn)而被特異性攝取。Ostroff?GR采用化學(xué)的方法處理酵母，獲得了主要成分由β-葡聚糖、甘露糖、殼多糖等多糖組成的囊狀酵母細(xì)胞壁（CYW），發(fā)現(xiàn)其保留了一些酵母的特性(如粒度和表面分子)，經(jīng)口服后可被M細(xì)胞表面高表達(dá)的乳糖酶基鞘氨醇識(shí)別，特異性的被M細(xì)胞攝取并進(jìn)入淋巴系統(tǒng)，然后被巨噬細(xì)胞表面高表達(dá)的CR3和Dectin-1識(shí)別，被巨噬細(xì)胞特異性攝取。因此，CYW可作為一種新型的安全、高效的靶向巨噬細(xì)胞的藥物載體。

目前CYW已被用于藥物傳輸，這些藥物基本都是采用CYW干粉與藥物溶液混合，通過(guò)CYW的溶脹，藥物被吸進(jìn)CYW內(nèi)部，然后采用一些技術(shù)阻止藥物快速漏出CYW，最終實(shí)現(xiàn)CYW對(duì)藥物的裝載和緩釋。Aouadi等人采用CYW裝載基因，通過(guò)靜電作用讓RNA和PEI在CYW內(nèi)部形成復(fù)合物，防止RNA從CYW內(nèi)部快速漏出。Aouadi等人采用CYW裝載蛋白，通過(guò)控制CYW的孔徑來(lái)實(shí)現(xiàn)蛋白的緩釋；Soto等人采用CYW傳輸小分子抗結(jié)核菌藥，首先將藥物吸入CYW，然后改變pH讓藥物發(fā)生沉淀，最后采用海藻酸鈉或殼聚糖填充CYW，以防止藥物的快速漏出，實(shí)現(xiàn)CYW對(duì)小分子藥物的緩釋。

由于目前的很多藥物是疏水性的，而以前的CYW裝載藥物的方法對(duì)這些疏水性藥物的適應(yīng)性較差。本發(fā)明中，我們發(fā)明了一種CYW裝載疏水性小分子藥物的技術(shù),將載藥納米粒裝入CYW的內(nèi)部自組裝，實(shí)現(xiàn)CYW靶向傳遞疏水性小分子藥藥物，獲得了新型的口服靶向巨噬細(xì)胞藥物，為炎癥及其引起的相關(guān)疾病的治療提供了新選擇。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明要解決的技術(shù)問(wèn)題是克服現(xiàn)有的CYW藥物傳輸時(shí)的缺陷。

本發(fā)明解決上述技術(shù)問(wèn)題的技術(shù)方案是提供一種新的靶向巨噬細(xì)胞的制劑。該靶向巨噬細(xì)胞的制劑是由囊狀的酵母細(xì)胞壁內(nèi)裝載自組裝的載藥納米粒得到。

其中，上述自組裝的載藥納米粒是由共聚物裝載藥物自組裝形成的納米粒。所述納米粒一般為膠束。

其中，上述靶向巨噬細(xì)胞的制劑中所述共聚物為可降解、可自組裝的兩親性聚合物。比如為：聚乳酸/聚乙二醇共聚物、聚己內(nèi)酯/聚乙二醇共聚物或PLGA/PEG共聚物。

其中，上述靶向巨噬細(xì)胞的制劑中所述藥物為：可作用于巨噬細(xì)胞發(fā)揮治療效果的疏水性藥物。

其中，上述靶向巨噬細(xì)胞的制劑中所述可作用于巨噬細(xì)胞發(fā)揮治療效果的疏水性藥物為：姜黃素、木犀草素、雷公藤甲素、他克莫司或利福平中的至少一種。這些藥物均為可作用于巨噬細(xì)胞發(fā)揮治療效果的疏水性藥物。

其中，上述的靶向巨噬細(xì)胞的制劑中所述囊狀的酵母細(xì)胞壁（CYW）為化學(xué)的方法處理酵母得到。主要由酵母細(xì)胞壁的多糖組成。

其中，上述的囊狀的酵母細(xì)胞壁為將酵母粉先通過(guò)NaOH堿溶液處理，然后采用HCl酸溶液處理，最后通過(guò)異丙醇和丙酮洗滌獲得。