[發明專利]一種制備左旋吡喹酮的方法

有效

• 申請號: 201210415429.8
• 申請日: 2012-10-26
• 公開（公告）號: CN102911979A
• 公開（公告）日: 2013-02-06
• 發明（設計）人: 錢明心
• 申請（專利權）人: 蘇州同力生物醫藥有限公司
• 主分類號: C12P17/12
• 分類號: C12P17/12;C12P17/18;C07D471/04
• 代理公司: 蘇州創元專利商標事務所有限公司 32103
• 代理人: 孫仿衛;汪青

1.一種制備左旋吡喹酮的中間體(5)的方法，其特征在于：該方法采取以下合成路線：

該方法以化合物(4)為原料，在蛋白酶的存在下以及有機溶劑中，在溫度0℃～75℃，pH值為6.7～7.3的條件下進行反應，反應轉化率達到38％～62％時停止反應，混合物經分離得到中間體(5)，其中，所述的蛋白酶選用木瓜蛋白酶，曲霉菌蛋白酶，芽孢桿菌蛋白酶，地衣芽孢桿菌蛋白酶，灰色鏈霉菌，糜蛋白酶中的一種或多種。

2.根據權利要求1所述的制備左旋吡喹酮的中間體(5)的方法，其特征在于：所述的pH值為6.8～7.2。

3.根據權利要求1所述的制備左旋吡喹酮的中間體(5)的方法，其特征在于：所述的反應轉化率達到40％～60％時，停止反應。

4.根據權利要求1所述的制備左旋吡喹酮的中間體(5)的方法，其特征在于：所述的蛋白酶為酶干粉、酶液或固定化的酶。

5.根據權利要求1所述的制備左旋吡喹酮的中間體(5)的方法，其特征在于：所述的有機溶劑為甲苯、DMSO、乙醇、甲醇、DMF、二氧六環、乙腈中的一種或幾種。

6.根據權利要求1所述的制備左旋吡喹酮的中間體(5)的方法，其特征在于：所述的蛋白酶催化反應溫度為0℃～70℃。

7.一種制備左旋吡喹酮的方法，其特征在于：該方法包括如下幾個步驟：

(1)根據權利要求1至6中任一項所述的方法制備中間體(5)；

(2)將步驟(1)中制得的中間體(5)加入到HCl中，加熱回流至反應完全，混合物經分離提純，制得化合物(7)；

(3)將步驟(2)中制得的化合物(7)在有機溶劑中與氯乙酰氯在室溫下進行反應，反應完全后，加入催化劑，加熱回流，反應結束后混合物經分離提純，即得左旋吡喹酮，

8.根據權利要求7所述的制備左旋吡喹酮的方法，其特征在于：該方法還包括如下步驟：

(1)在反應器中將化合物(1)和氰化鉀溶于水，激烈攪拌下向反應混合物中滴加環己酰氯并控制反應混合物溫度不超過-10℃，滴加完畢后在0℃下繼續攪拌3～5小時，反應結束后分離提純，即得外消旋的氰中間體化合物(2)；

(2)在密閉容器中，加入步驟(1)制得的化合物(2)、溶劑及10％催化劑Pd/C，用氫氣置換密閉容器內的空氣后，再繼續通入氫氣至3MPa，將反應混合物升溫至60～70℃，攪拌反應4～5小時，反應結束后，反應混合物經分離提純，即得化合物(3)；

(3)在反應器中加入步驟(2)制得的化合物(3)、有機溶劑溶劑和碳酸氫鈉，將混合物冷卻至8～12℃，在攪拌下滴加草酰氯單乙酯和有機溶劑的混合溶液，并控制滴加過程中反應混合物溫度不超過15℃，滴加完畢后升溫至室溫繼續攪拌反應9～11小時，反應混合物經分離提純，即得化合物(4)，