[發明專利]一種制備2-氯-3-氨基-4-甲基吡啶的方法

無效

• 申請號: 201210415277.1
• 申請日: 2012-10-08
• 公開（公告）號: CN102898361A
• 公開（公告）日: 2013-01-30
• 發明（設計）人: 劉剛;馬文泉;李曉燕;陳宏光;劉新泳;溫全武
• 申請（專利權）人: 魯東大學;濰坊高新區生物醫藥科技產業園管理辦公室
• 主分類號: C07D213/73
• 分類號: C07D213/73
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技術領域

本發明涉及一種制備2-氯-3-氨基-4-甲基吡啶的新的合成方法，具體來說是以4-甲基吡啶為原料依次經濃硝酸硝化、焦亞硫酸鈉使硝基遷移、催化劑催化氫化、雙氧水和濃鹽酸氯化，四步反應制備2-氯-3-氨基-4-甲基吡啶的生產工藝和相應的各項工藝條件。

背景技術

2-氯-3-氨基-4-甲基吡啶是合成抗艾滋病藥物奈韋拉平的關鍵醫藥中間體，廣泛應用在醫藥、農藥、獸藥的合成和研發中，具有很高的應用價值和市場價值。現有合成2-氯-3-氨基-4-甲基吡啶有如下的方法：

最早報道合成2-氯-3-氨基-4-甲基吡啶是在1980年，Chapman等人報道了以2-氯-3-硝基-4-甲基吡啶為原料，經還原得到2-氯-3-氨基-4-甲基吡啶(Chapman?D，Hurst?J.Pyrazolopyridines.Part?5.Preparation?and?reactions?of?pyrazolo[3，4-c]pyridines.J?Chem?Soc，Perkin?Trans?1，1980，(11)：2398-2404)。

1993年Grozinger?K?G等人報道了，采用β-羰基丁酸乙酯和氰基乙酰胺為起始原料，經閉環、氯化、水解、Hoffman降解、氫化、氯化得到2-氯-3-氨基-4-甲基吡啶，粗產率43.2-52.7％。此方法原料不易得，步驟較煩瑣，需通過中間體2，6-二羥基-4-甲基-3-腈基吡啶的2，6-位氯化，再去氯還原，最后要選擇性的用氯氣在2-位重新氯化。2，6-位氯化和去氯還原以及選擇性的2-位氯化步驟，設備要求也比較高，費用昂貴，收率不穩定。(Grozinger?K?G，Hargrave?K?D，Grozinger?K?G.Method?for?preparing?3-amino-2-chloro-4-alkylpyridines.US?5200522，1993-04-06.)

1994年Hargrave?K?D等人報道了Nevirapine的合成，其中有重要中間體2-氯-3-氨基-4-甲基吡啶的合成，以2-羥基-3-硝基-4-甲基吡啶為原料，經氯化、還原得到，此方法原料不易得。，

(Hargrave?K?D，Proudfoot?J?R，Adams?J，et?al.5，11-dihydro-6H-dipyrido(3，2-b：2′，3′-e)(1，4)diazepines?and?their?use?in?the?prevention?or?treatment?of?HIV?infection.US?5366972，1994-11-22.)

1995年Grozinger?K?G等人報道了，在實驗室以2-氨基-4-甲基吡啶或2-羥基-4-甲基吡啶為原料經硝化等步驟，合成了2-氯-3-氨基-4-甲基吡啶，但此反應會在3位或5位無選擇性的硝化。(Grozinger?K?G.，Fuchs?V.，Hargrave?K?D，et?al.Synthesis?of?Nevirapine?and?its?Major?Metabolite.J.Heterocyclic?Chem.，1995，32(11)：259-263.)

1995年Zhang?TY等人報道了從氰乙酸乙酯出發，經過類Michael反應、閉環、氨化、Hofmann降解得到2-氯-3-氨基-4-甲基吡啶。此方法Michael加成步驟反應時間較長，且閉環步驟產率較低。(Zhang?T?Y，Stout?J?R，Keay?J?G，et?al.Regioselective?synthesis?of?2-chloro-3-pyridinecarboxylates.Tetrahedron，1995，51(48)：13177-13184(8).)