[發明專利]組織蛋白酶B抑制劑

無效

• 申請號: 201210414581.4
• 申請日: 2012-10-26
• 公開（公告）號: CN103006621A
• 公開（公告）日: 2013-04-03
• 發明（設計）人: 黃璐琦;高偉;蘇平
• 申請（專利權）人: 中國中醫科學院中藥研究所
• 主分類號: A61K31/015
• 分類號: A61K31/015;A61K31/035;A61K31/045;A61K31/047;A61P35/00
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技術領域

本發明涉及一種抑制組織蛋白酶B(Cathepsin?B，Cat-B)的化合物，以及含所述化合物的組合物及抑制Cat-B的方法。?

背景技術

組織蛋白酶是半胱氨酸蛋白酶家族的主要成員，在生物界已發現20余種，人體中主要存在11種，人體中的組織蛋白酶主要包括組織蛋白酶B、C、F、H、K、L、O、S、V、W和X，它們與人體的多種生理、病理過程密切相關。自1986年Fong等[Fong?D，Calhoun?DH，Hsieh?WT，et?al.Proc?Natl?Acad?Sci?USA，1986，83，9：2909-2913.]和Chan等[Chan?SJ，San?Segundo?B，McCormick?MB，et?al.Proc?Natl?Acad?Sci?USA，1986，83，20：7721-7725.]分別從肝癌和胎肝中分離出人Cat-B基因起至今，Cat-B是所有半胱氨酸蛋白酶中研究最多的一種，它廣泛存在于哺乳動物的各種組織中。在機體內，Cat-B?mRNA首先在粗面內質網合成為糖基化的前體酶原，然后釋放至胞漿，再被轉運至高爾基體后，其糖基化位點被磷酸化，從而形成可被溶酶體上6-磷酸甘露糖受體特異性識別的甘露糖-6-磷酸蛋白，進而胞飲進入溶酶體[Turk?B，Turk?D，Turk?V.Biochim?Biophys?Acta，2000，1477：98-111.]；在溶酶體內，其酶原前體通過蛋白水解作用成為有活性的成熟單鏈形式，并被進一步加工成成熟雙鏈形式，酶的活性位點能攻擊其底物肽的羰基碳，通過脫酰基作用使得含羰基的基團離去，從而發揮其蛋白水解作用。?

Cat-B是第一個發現與乳腺癌相關的溶酶體蛋白酶，除此之外它還與多種人類腫瘤的發生發展密切相關。腫瘤的發生是一個多因素、多階段的過程，其侵襲轉移包括3個步驟：(1)粘附，即腫瘤細胞內的整合素與細胞外基質成分結合；(2)降解，即腫瘤細胞或其周圍的基質細胞分泌蛋白酶降解胞外基質成分；(3)穿透，即腫瘤細胞通過胞外基質降解處移行[蒯小玲，蕭樹東.國外醫學消化系統疾病分冊，2002，22：65-67.]，腫瘤病人的主要死因就是因為胞外基質、基底膜被降解，使得腫瘤細胞能夠離開腫瘤組織而進行轉移。腫瘤細胞的運動性和趨化性、新生血管的形成是腫瘤侵襲轉移、生長發展的兩個關鍵因素，而Cat-B就是通過這兩個方面來影響腫瘤的侵襲轉移、生長發展等過程。應用反義核苷酸技術發現，Cat-B表達降低的神經膠質瘤細胞運動能力也隨之下降，Schraufatatter等[Schraufatatter?IU，Trieu?K，et?al.JImmunol，2003，171：6714-6722.]在實驗中發現，抑制Cat-B的作用可以完全阻斷IL-8對由中性粒細胞趨化因子受體2介導的細胞趨化作用，說明Cat-B可以提高腫瘤細胞的運動遷移能力；Yanamandra等[Yanamandra?N，Gumidyala?KV，et?al.Oncogene，2004，23：2224-2230.]通過反義RNA?和RNA干擾技術在神經膠質瘤細胞中抑制Cat-B的表達，體外實驗發現Cat-B表達降低可以使其與腫瘤細胞混合培養的血管內皮細胞間相互作用減少，毛細血管樣結構不能形成，說明Cat-B可以促進新生血管的形成。Cat-B在正常細胞中僅在溶酶體中少量存在，且僅在酸性環境中具有活性，但在腫瘤細胞中其可通過多種機制被大量分泌、異常轉運和分布，這種分泌型的Cat-B由于缺乏6-磷酸甘露糖受體識別標記，故不能被攝入溶酶體，而多以酶原的形式存在于胞漿和細胞外，由于腫瘤細胞能夠酸化其周圍的環境，所以能夠激活酶原形成活性Cat-B。在腫瘤組織中，Cat-B被異常分泌至細胞外或到達侵襲細胞表面，從而降解基底膜和胞外基質成分，如I型膠原蛋白、IV型膠原蛋白、纖連蛋白及層黏連蛋白等，并激活尿激酶型纖溶酶原激活劑及其他蛋白水解酶，從而參與腫瘤的侵襲轉移、新生血管的形成。?