[發(fā)明專利]一種厄他培南中間體的制備方法

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201210414427.7
• 申請(qǐng)日: 2012-10-25
• 公開（公告）號(hào): CN103772389A
• 公開（公告）日: 2014-05-07
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 盛力
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 浙江醫(yī)藥股份有限公司新昌制藥廠
• 主分類號(hào): C07D477/20
• 分類號(hào): C07D477/20;C07D477/06
• 代理公司: 北京乾誠(chéng)五洲知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理有限責(zé)任公司 11042
• 代理人: 付曉青;李廣文

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于有機(jī)化合物合成領(lǐng)域，具體涉及一種厄他培南中間體的制備方法。?

背景技術(shù)

厄他培南（ertapenem，MK-0826,L-749，345，商品名Invanz），結(jié)構(gòu)式如式ⅳ，化學(xué)名為(1R,5S,6S,8R,2′S,4′S)-2-[2-[3-羧基-苯基氨基甲酰基]-吡咯烷基-4-硫代]-6-(1-羥乙基)-1-甲基碳青霉烯-3-甲酸，為美國(guó)默克公司和阿斯利康公司共同開發(fā)的新型廣譜碳青霉烯類抗生素，對(duì)需氧革蘭陽(yáng)性細(xì)菌和革蘭陰性細(xì)菌以及厭氧菌均具有良好的抗菌活性。?

厄他培南式ⅳ是由式ⅲ所示的厄他培南中間體脫保護(hù)而制得的。厄他培南中間體ⅲ一般以碳青霉烯母核ⅰ與厄他培南側(cè)鏈ⅱ為原料在堿的存在下進(jìn)行縮合反應(yīng)而制得的，合成路線如流程1所示：?

流程1?

US?6504027B1公開了以碳青霉烯母核ⅰ（P1代表對(duì)硝基芐基，下文稱為PNB）與厄他培南側(cè)鏈ⅱ（Np為?）為原料經(jīng)縮合、氫化脫保護(hù)“一鍋法”反應(yīng)制得厄他培南鈉的方法。WO02/057266和WO03/026572也進(jìn)行了類似方法的報(bào)道。?

WO2008/062279報(bào)道了P1,P2均為PNB的厄他培南中間體ⅲ的制備方法。在后處理過程中，將反應(yīng)液加入至PH為7的緩沖液或者水中，或PH為7的緩沖液（或水）和乙酸乙酯的混合液中，再經(jīng)后續(xù)處理得到化合物ⅲ。第一種方法得到的固體較難過濾，產(chǎn)品純度較差（90%以下），將得到的固體做粉末X-射線衍射，圖譜顯示為為無(wú)定形粉末。第二種方法不能得到固體，產(chǎn)品純度差。?

CN?101875665A也報(bào)道了無(wú)定形態(tài)的厄他培南中間體ⅲ及其制備方法。其制備方法主要是將反應(yīng)完的反應(yīng)液倒入至酸水溶液中，析出固體，過濾，得到厄他培南中間體，此方法主要析出粉末細(xì)，過濾?困難。?

目前現(xiàn)有技術(shù)中WO2008062279與CN?101875665A公開的制備方法均能得到無(wú)定形態(tài)的化合物ⅲ，但制備得到的產(chǎn)品粉末細(xì)、不利于固液分離，極大地增加了后處理過程的難度。?

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明針對(duì)現(xiàn)有技術(shù)的一些不足之處，提供了一種式ⅲ所示的厄他培南中間體的制備方法，該方法是以式ⅰ所示的碳青霉烯母核與式ⅱ所示的厄他培南側(cè)鏈為原料進(jìn)行縮合反應(yīng)，其特征在于：反應(yīng)完畢后形成反應(yīng)液，用酸將所述反應(yīng)液調(diào)成酸性以形成酸性反應(yīng)液，再將所述酸性反應(yīng)液加入至水中。?

式ⅰ所示的碳青霉烯母核的制備方法例如公開在J.Am.Chem.Soc.1980,102,6161-6163中。上述的文獻(xiàn)在此引入作為參考。?

式ⅱ所示的厄他培南側(cè)鏈的制備方法例如公開在WO?98/02439和J.Org.Chem.2002，67，4771-4776中。上述的文獻(xiàn)在此引入作為參考。?

優(yōu)選地，所述羧基保護(hù)基選自取代的烯丙基、無(wú)取代的烯丙基、取代的芐基和無(wú)取代的芐基中的一種。更優(yōu)選地，所述取代的烯丙基選自2-氯代烯丙基。最優(yōu)選地，所述取代的芐基為對(duì)硝基芐基。?

優(yōu)選地，所述酸選自無(wú)機(jī)酸、有機(jī)酸或其任意組合。更優(yōu)選地，所述酸選自磷酸、鹽酸、硫酸、甲酸、乙酸、丙酸、苯磺酸、苯甲酸、?三氯乙酸、三氟乙酸。?

優(yōu)選地，所述酸性反應(yīng)液的pH為1~6。更優(yōu)選地，所述酸性反應(yīng)液的pH為2~4。?

通過本發(fā)明的方法得到的厄他培南中間體式ⅲ的純度至少95%，后處理所用溶劑為水，經(jīng)濟(jì)環(huán)保；所得產(chǎn)物為無(wú)定形態(tài)固體，易儲(chǔ)存，便于下一步的脫保護(hù)反應(yīng)；本發(fā)明的方法操作簡(jiǎn)單、產(chǎn)品的固液分離簡(jiǎn)潔快速、利于產(chǎn)業(yè)化。?

具體實(shí)施方式

下面通過實(shí)施例的方式進(jìn)一步說明本發(fā)明，但并不因此將本發(fā)明限制在所述的實(shí)施例范圍之中。?

實(shí)施例1（Np代表?P1、P2均代表PNB的化合物ⅲ的制備）?

將碳青霉烯母核ⅰ36.0g（60.5mmol）溶于300mlDMF中，加入厄他培南側(cè)鏈ⅱ26.7g（59.9mmol），在-35℃條件下緩慢滴加入二異丙基乙基胺9.4g（7.27mmol），攪拌下反應(yīng)。TLC跟蹤反應(yīng)完畢后，用磷酸將反應(yīng)液pH調(diào)至酸性（pH=3）得到酸性反應(yīng)液，再將該酸性反應(yīng)液加入至水中，過濾，固液能快速分離，得到白色或類白色固體粉末46.6g，收率98.4%，HPLC純度為98.5%。?