[發(fā)明專利]瑞格列奈化合物

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201210412160.8
• 申請日: 2012-10-25
• 公開（公告）號: CN103772322A
• 公開（公告）日: 2014-05-07
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 嚴(yán)潔;李軒
• 申請（專利權(quán)）人: 天津漢瑞藥業(yè)有限公司
• 主分類號: C07D295/135
• 分類號: C07D295/135;A61K31/451;A61P3/10
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及瑞格列奈水合物及其制備方法，本發(fā)明還涉及使用這種水合物的組合物，以及在制造治療糖尿病藥物中的應(yīng)用。

背景技術(shù)

瑞格列奈（Repaglinide）,是由德國Boehringer?Ingelheim公司研發(fā)的非磺酰脲類促胰島素分泌劑，1998年首次在美國上市，2000年在中國上市，臨床主要用于治療飲食控制及運動鍛煉不能有效控制高血糖的2型糖尿病，該藥療效確切，劑量小，副作用較低。

本品可與胰島β細胞膜外依賴ATP的鉀離子通道上的36KDA蛋白特異性結(jié)合，使鉀通道關(guān)閉，β細胞去極化，鈣通道開放，鈣離子內(nèi)流，促進胰島素分泌，其作用快于磺酰脲類降血糖藥，餐后降血糖作用較快?。

本品化學(xué)名為S(+)-2-乙氧基-4-[2-[[-3-甲基-1-[2-(1-哌啶基)苯基]丁基]氨基]-2-氧代乙基]苯甲酸，分子式：C₂₇H₃₆N₂O₄，分子量：452.59。其結(jié)構(gòu)式為：

瑞格列奈的制備方法較多，J.Med.Chem.,1988,41,5129-5246；US5312924；EP2177221A1；US2004192921A1；US2004192955A1；WO2004018442A1；WO2010046360A1。中國專利：02820449.2(CN1571769A)；20061005267.5；91104984.3；200710103833.0；200810000347.0；200832705.6；200880102093.1。吉林大學(xué)學(xué)報（理學(xué)版），2008，46（3），556-559；中國醫(yī)藥工業(yè)雜志2008，39（10），727—730，等。

在研究過程中，重復(fù)文獻的方法，得到的瑞格列奈雜質(zhì)個數(shù)較多，雜質(zhì)總量較高。本發(fā)明得到的瑞格列奈，含有一個結(jié)晶水，具有的優(yōu)點：純度高，最大雜質(zhì)小于1‰；穩(wěn)定性好，即使在高濕度條件下吸濕增重也不明顯。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的一個目的，公開了一種瑞格列奈水合物。

本發(fā)明的另一個目的，公開了瑞格列奈水合物的制備方法。

本發(fā)明的又一個目的，公開了包含瑞格列奈水合物的藥物組合物。

本發(fā)明還公開了瑞格列奈水合物在制造治療糖尿病藥物中的應(yīng)用。

現(xiàn)結(jié)合本發(fā)明的目的對本發(fā)明內(nèi)容進行具體描述。

本發(fā)明提供了一種瑞格列奈水合物（式Ⅰ所示），

????????????????????????????（Ⅰ）

卡爾費休法（Karl?Fischer法）是一種測定物質(zhì)中水分的各類化學(xué)方法中，對水最為專一、最為準(zhǔn)確的方法，已被列為許多物質(zhì)中水分測定的標(biāo)準(zhǔn)方法，尤其是有機化合物，結(jié)果可靠。

樣品恒重后，經(jīng)6個批次測定，所述的發(fā)明化合物含有的水分在3.71%—3.92%(重量百分比)之間。瑞格列奈水合物中水的理論含量為3.83%，可以認定發(fā)明化合物含有一個結(jié)晶水。