[發(fā)明專利]一種霉酚酸莫啡酯純化脫色方法

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201210411931.1
• 申請(qǐng)日: 2012-10-23
• 公開（公告）號(hào): CN102924413A
• 公開（公告）日: 2013-02-13
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 樂占線;王德森;鄭衛(wèi);黃洪祥;鄭軍榮;連云陽;薛光漢
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 福建科瑞藥業(yè)有限公司
• 主分類號(hào): C07D307/88
• 分類號(hào): C07D307/88
• 代理公司: 福州市鼓樓區(qū)京華專利事務(wù)所(普通合伙) 35212
• 代理人: 宋連梅

【技術(shù)領(lǐng)域】

本發(fā)明具體涉及一種霉酚酸莫啡酯純化脫色方法。

【背景技術(shù)】

1896年，Gosio從青霉菌培養(yǎng)液中發(fā)現(xiàn)霉酚酸(Mycophenolic?acid，MPA)。MPA的早期研究主要集中在其抗細(xì)菌和抗真菌方面，隨后發(fā)現(xiàn)其抗病毒、抗腫瘤和免疫抑制等作用。隨著醫(yī)學(xué)的發(fā)展，Allison，Giblett等推測并證明了淋巴細(xì)胞的增殖主要依靠嘌呤經(jīng)典合成途徑，由此發(fā)現(xiàn)MPA特異性的抑制T、B淋巴細(xì)胞的作用，并迅速進(jìn)入試驗(yàn)性抗移植排斥反應(yīng)研究。

霉酚酸莫啡酯(Mycophenolate?Mofetil，MMF，嗎替麥考酚酯)是1990年發(fā)現(xiàn)的生物利用度更高的MPA結(jié)構(gòu)化合物。1995年5月MMF經(jīng)FDA批準(zhǔn)開始應(yīng)用于腎移植的治療，I、II期臨床試驗(yàn)顯示MMF能夠有效預(yù)防和治療心、肝、腎移植病人的移植物排異，有助于減輕移植物慢性排異的動(dòng)脈病變，在類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、銀屑病、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、慢性腎小球腎炎等自身免疫性疾病的治療中亦取得初步的療效。

現(xiàn)有的霉酚酸莫啡酯反應(yīng)產(chǎn)物經(jīng)常伴隨著色素干擾，在結(jié)晶過程中無法有效地去除，但霉酚酸莫啡酯的產(chǎn)品外觀是一項(xiàng)重要的檢測指標(biāo)。傳統(tǒng)工藝采用加入大量活性炭進(jìn)行脫色，用飽和碳酸氫鈉水洗滌除去霉酚酸，再結(jié)合通過2次結(jié)晶，但也無法較好地去除色素干擾，制得的產(chǎn)品伴有淡紫紅色，并且活性炭死吸附，降低了產(chǎn)品收率，得到產(chǎn)品的收率僅為70～85％，且加入大量活性炭過濾不方便，高壓過濾，對(duì)設(shè)備要求高。

在2006年5月17日公開的中國專利申請(qǐng)?zhí)?00510100489.0，名稱為“一種霉酚酸莫啡酯制備方法”中引入抗氧化劑維生素C來達(dá)到去除色素的目的，是通過還原劑參與反應(yīng)達(dá)到的效果，此專利在藥品生產(chǎn)中引入了新的反應(yīng)，并造成對(duì)后面產(chǎn)品檢測帶來的問題。因?yàn)榫S生素C是極性較大的小分子化合物，其最大紫外吸收與霉酚酸莫啡酯不同，而對(duì)于新引入的原料藥品檢測需要同時(shí)測定維生素C，因維生素C的紫外最大吸收波長與溶液的pH值有著密切關(guān)系：在pH＝2.0時(shí)，溶液的最大吸收波長在245nm；在pH＝12時(shí)，溶液的最大吸收波長在300nm；在pH＝5～10范圍時(shí)，溶液的最大吸收波長在267nm，況且在pH＝6.0時(shí)吸收度值最大。如此造成維生素C和霉酚酸莫啡酯的檢測條件不一樣，并且若含有殘留的維生素C的霉酚酸莫啡酯放置一段時(shí)間后又會(huì)導(dǎo)致樣品變黃，又會(huì)對(duì)最后的產(chǎn)品質(zhì)量形成一定的影響。

【發(fā)明內(nèi)容】

本發(fā)明所要解決的技術(shù)問題在于提供一種霉酚酸莫啡酯純化脫色方法，工藝簡單、可以進(jìn)行工業(yè)化生產(chǎn)、收率高、產(chǎn)品純度高。

本發(fā)明是通過以下技術(shù)方案解決上述技術(shù)問題的：一種霉酚酸莫啡酯純化脫色方法，包括以下步驟：

(1)稱取含有1000g含有霉酚酸莫啡酯的反應(yīng)產(chǎn)物粗品，用混合溶劑6000ml溶解；

(2)將脫色介質(zhì)裝于高度與內(nèi)徑比為8～3∶1，底部具有脫脂棉花過濾層的上下兩通的脫色裝置中；

(3)將經(jīng)過(1)處理所獲得的混合溶劑流過(2)中獲得的脫色裝置后，并收集無色透出液，再用脫色裝置的1～2倍體積的所述混合溶劑沖洗硅膠，收集無色透過液，并合并無色透過液；

(4)用5％碳酸氫鈉溶液3300ml洗滌(3)中獲得的無色透過液以除去殘余的霉酚酸，再依次用蒸餾水洗滌至中性、干燥劑脫水、濃縮，得到濃縮物；

(5)往濃縮物中加入850ml乙酸乙酯，于5℃下結(jié)晶，再用冷乙酸乙酯洗滌晶體，接著烘干磨粉即得白色成品。

進(jìn)一步地，還包括步驟(6)：用丙酮沖洗所述脫色裝置3～4個(gè)體積，再用體積比1∶1的正己烷-乙酸乙酯混合溶劑沖洗2個(gè)體積。

進(jìn)一步地，所述混合溶劑為有機(jī)溶劑與乙酸乙酯的混合物，且所述有機(jī)溶劑為正己烷、環(huán)己烷、石油醚中的任一種。

進(jìn)一步地，所述混合溶劑的體積比為有機(jī)溶劑∶乙酸乙酯＝10～40∶90～60。

進(jìn)一步地，所述混合溶劑為體積比20∶80的正己烷-乙酸乙酯。

進(jìn)一步地，所述脫色介質(zhì)為200～300目硅膠、硅藻土、氧化鋁、微晶纖維素中的一種或者幾種的混合物。

進(jìn)一步地，所述脫色介質(zhì)與所述反應(yīng)產(chǎn)物粗品的重量比為1∶3～10。

進(jìn)一步地，所述脫色裝置的高度與內(nèi)徑比為4∶1。

本發(fā)明的有益效果在于：本發(fā)明工藝簡單、可以進(jìn)行工業(yè)化生產(chǎn)、收率高、產(chǎn)品純度高，制得的產(chǎn)品為白色樣品，解決了產(chǎn)品純度和外觀色澤問題。

【具體實(shí)施方式】

一種霉酚酸莫啡酯純化脫色方法，包括以下步驟：