[發明專利]一種脂溶性光敏劑納米粒的制備方法及其應用

無效

• 申請號: 201210411183.7
• 申請日: 2012-10-25
• 公開（公告）號: CN102988289A
• 公開（公告）日: 2013-03-27
• 發明（設計）人: 周林;周家宏;魏少華;楊超;馬菲
• 申請（專利權）人: 南京師范大學
• 主分類號: A61K9/10
• 分類號: A61K9/10;A61K41/00;A61K47/02;A61P35/00;A61P27/02;A61P17/00;A61P9/00
• 代理公司: 南京知識律師事務所 32207
• 代理人: 韓朝暉

技術領域

本發明屬于光敏藥物納米化技術領域，涉及一種簡便的將脂溶性光敏藥物制備為在水相中穩定分散的納米結構的方法及其應用。

背景技術

光動力療法（Photodynamic?Therapy，PDT）又稱光輻射療法（Photoradiation?Therapy，PRT）、光化學療法（Photochemical?Therapy，PCT），它是利用光動力反應進行疾病診斷和治療的一種新技術。目前，PDT主要用于治療各種腫瘤、心血管、皮膚及眼科疾病。PDT的治療過程是基于光敏劑（Photosensitizer，PS）的光動力反應，待光敏劑富集于病灶部位后，使用特定波長的光源照射病灶部位，引發光敏劑光動力反應釋放活性氧，活性氧致使病灶部位發生不可逆的損傷進而摧毀病灶。因PDT療法活性強、毒副作用低、并發癥少等優點，其成為治療腫瘤、心血管、皮膚及眼科等疾病的極具潛力的療法。

目前，臨床應用及臨床前期研究的多數光敏劑為脂溶性疏水物質，水溶性差，在生理條件下不可溶解，因此無法制為靜脈注射藥物制劑。因此，解決脂溶性光敏劑在血液中有效傳輸的問題成為推動光動力療法臨床應用進程的關鍵。

通過構建脂溶性光敏劑納米載藥體系可以有效改善該類藥物在水體系中的穩定分散性質，繼而達到血液中有效傳輸的目的。到目前為止，已被應用于脂溶性光敏劑給藥體系領域的納米材料主要有表面活性劑膠束、脂質體、蛋白、聚合物、無機化合物和金屬材料等，體外研究表明，利用上述納米材料構建出給藥體系都可以有效的裝載或吸附藥物以改善其在水體系中的穩定程度，并可被細胞有效吸收以發揮其光敏活性。然而，隨著系統的體內研究不斷地深入，以及對納米材料的體內安全性問題的重視，使得一些納米材料作為藥物載體的缺陷逐漸顯露，如存在細胞毒性、誘導凋亡作用、體內沉積現象及無法代謝等問題。此外，一些給藥體系復雜的構建工藝同樣也在一定程度上限制了其臨床應用潛力。因此，繼續尋求更簡易的方法改善脂溶性光敏劑在生理環境中的穩定分散性質，仍然是PDT研究領域中的熱點。

發明內容

本發明的目的在于提供一種脂溶性光敏劑自組裝納米藥物的制備方法，以克服脂溶性光敏劑由于水溶性差而無法靜脈注射給藥的缺點，構建脂溶性光敏劑納米藥物體系，并將該方法應用于光動力療法領域，所述的方法可以達到使脂溶性光敏劑在血液中有效傳輸的目的。

本發明所采用的技術方案是：

一種脂溶性光敏劑納米粒的制備方法，其特征在于：在一定的pH條件下，在反應介質中加入脂溶性光敏劑，混合均勻制備得到A體系，在反應介質中加入可溶性無機鹽，混合均勻制備得到B體系；將A體系與B體系混合，脂溶性光敏劑自組裝形成納米結構，分離、純化后制得所述的脂溶性光敏劑納米粒；

或者，在一定的pH條件下，在反應介質中加入脂溶性光敏劑和無機鹽，混合，脂溶性光敏劑自組裝形成納米結構，分離、純化后制得脂溶性光敏劑納米粒。

所述的反應介質包括水相體系，如水、緩沖水溶液、生理鹽水等；還包括有機溶劑，如甲醇、丙酮、氯仿等。

所述的可溶性無機鹽包括鹽酸鹽、硝酸鹽或硫酸鹽，如氯化鈉、硝酸鉀、硫酸鈉、氯化鈣等。

所述“一定的pH條件”是指pH值為1～14。反應體系的pH值的調節使用可以影響體系pH值的所有適當的常用物質，如鹽酸、硝酸、硫酸、羧酸、氫氧化鈉、氨水、三乙胺等。

所述脂溶性光敏劑與可溶性無機鹽的質量比為1:100～100:1，優選?1:10～10:1。

上述方法制備的脂溶性光敏劑自組裝納米藥物體系，是一種適合靜脈注射的在水相中可穩定分散的納米結構。

本發明中所涉及的脂溶性光敏劑包括竹紅菌素光敏劑、痂囊腔菌素光敏劑、2-脫乙烯基-2-(1-己基氧乙基)焦脫鎂葉綠甲酯一酸光敏劑、二氫卟吩類光敏劑、卟啉類光敏劑、酞菁類光敏劑等脂溶性光敏劑及其衍生物，或是其中兩種以上光敏劑的混合物。

所述的竹紅菌素包括竹紅菌甲素、竹紅菌乙素或是它們的衍生物；所述的痂囊腔菌素包括痂囊腔菌素A、痂囊腔菌素B、痂囊腔菌素C或是它們的衍生物；二氫卟吩類光敏劑包括四間羥基苯基二氫卟吩及二氫卟吩e6等；卟啉類光敏劑包括血卟啉甲醚血卟啉衍生物及原卟啉次卟啉等；酞菁類光敏劑包括鋁酞菁及鋅酞菁等。所述的衍生物包括上述光敏劑母體化合物的各種衍生物等。

更具體和更優化地說，本發明的技術方案是：