[發(fā)明專利]一種托烷司瓊的制備方法

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201210410526.8
• 申請(qǐng)日: 2012-10-24
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN102887893A
• 公開(kāi)（公告）日: 2013-01-23
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 劉俊岐;吳玉彬
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 齊魯制藥有限公司
• 主分類(lèi)號(hào): C07D451/12
• 分類(lèi)號(hào): C07D451/12
• 代理公司: 濟(jì)南金迪知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理有限公司 37219
• 代理人: 趙龍群

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于藥物化學(xué)領(lǐng)域，具體涉及一種止吐藥物托烷司瓊的制備方法。

背景技術(shù)

托烷司瓊，化學(xué)名為1H-吲哚-3-羧酸-8-甲基-8-氮雜雙環(huán)橋[3.2.1]辛-3-基酯，結(jié)構(gòu)式如式I所示，是強(qiáng)效、選擇性5-HT3受體拮抗劑，由諾華公司開(kāi)發(fā)，1992年在英國(guó)上市其鹽酸鹽，現(xiàn)已在全球數(shù)十個(gè)國(guó)家上市，用于預(yù)防和治療成人及兒童放、化療引起的惡心、嘔吐，還用于預(yù)防和治療成人術(shù)后惡心、嘔吐。

托烷司瓊早期的制備工藝一般是采用吲哚甲酸與酰氯化試劑如草酰氯、氯化亞砜反應(yīng)生成酰氯中間體——吲哚甲酰氯，托品醇與正丁基鋰或強(qiáng)堿如氫氧化鈉、乙醇鈉反應(yīng)得到托品醇的金屬鹽后與吲哚甲酰氯反應(yīng)制備。草酰氯和正丁基鋰價(jià)格昂貴；正丁基鋰易燃易爆，強(qiáng)堿腐蝕性較強(qiáng)，常用溶劑四氫呋喃易燃易爆，在操作上存在風(fēng)險(xiǎn)；氯化亞砜雖廉價(jià)易得，但有強(qiáng)烈刺激；采用以上方法制備托烷司瓊副反應(yīng)也較多，收率較低，反應(yīng)路線長(zhǎng)，不適用于工業(yè)化生產(chǎn)。這些現(xiàn)有技術(shù)在US4797406；US4789673；CN102584815；向紅琳等，湖南師范大學(xué)學(xué)報(bào)（醫(yī)學(xué)版），2006,3(4),29~30；吳峰等，中南藥學(xué)，2011,9(1),8~11；劉宜輝等，山東醫(yī)藥工業(yè)，2002,21(1):5等文獻(xiàn)中均有報(bào)道。

為了改進(jìn)托烷司瓊的制備工藝，CN101033225公開(kāi)了在惰性溶劑中，將吲哚-3-甲酸與托品醇在氯代1，3-二甲基-2-氯咪唑啉及有機(jī)堿作用下，于室溫下反應(yīng)12~24h，經(jīng)冷卻、過(guò)濾、洗滌處理，制備托烷司瓊的方法；此工藝雖然未采用酰化步驟，避免了草酰氯、正丁基鋰、四氫呋喃等的使用，但制備縮合劑氯代1，3-二甲基-2-氯咪唑啉時(shí)必須要使用毒性極大的光氣，所以此路線存在明顯不足。CN102532128公開(kāi)了在惰性溶劑中，采用芳香類(lèi)有機(jī)磺酸化合物作為催化劑，使吲哚-3-甲酸和托品醇直接進(jìn)行酯化反應(yīng)制備托烷司瓊的方法，反應(yīng)溫度為50~150℃；反應(yīng)時(shí)間為2~35h；此工藝雖然采用了一步酯化的反應(yīng)機(jī)理，但是反應(yīng)過(guò)程為非均相反應(yīng)，不利于反應(yīng)充分進(jìn)行，且反應(yīng)過(guò)程中需要不斷進(jìn)行除水操作，過(guò)程復(fù)雜，所用到的分子篩等除水物質(zhì)不好處理，反應(yīng)溫度高，有可能會(huì)造成目標(biāo)產(chǎn)物分解，從而使雜質(zhì)增多，純度降低，并且反應(yīng)后處理需要酸堿調(diào)節(jié)，過(guò)程比較復(fù)雜，不適于工業(yè)化應(yīng)用。

發(fā)明內(nèi)容

針對(duì)現(xiàn)有技術(shù)存在的缺陷，本發(fā)明旨在提供一種簡(jiǎn)單、高效、適用于工業(yè)化生產(chǎn)的，且能避免環(huán)境污染，保證操作人員安全的托烷司瓊的制備方法。

發(fā)明概述

本發(fā)明的托烷司瓊的制備方法，以C2~C4的脂肪族鹵代羧酸作為催化劑，C2~C4的脂肪族鹵代羧酸酐作為活化試劑，將吲哚-3-甲酸活化后滴加托品醇溶液縮合反應(yīng)即可得到托烷司瓊。本發(fā)明方法操作簡(jiǎn)便、反應(yīng)條件溫和、安全系數(shù)高、副反應(yīng)少、收率高，降低了成本和操作風(fēng)險(xiǎn)，非常適用于工業(yè)化生產(chǎn)。

發(fā)明詳述

本發(fā)明的技術(shù)方案如下：

一種托烷司瓊的制備方法，該方法包括：在惰性溶劑中，以C2~C4的脂肪族鹵代羧酸作為催化劑，C2~C4的脂肪族鹵代羧酸酐作為活化試劑，將吲哚-3-甲酸活化為混合酸酐，然后滴加溶于惰性溶劑的托品醇溶液，進(jìn)行縮合反應(yīng)，制備得到托烷司瓊；所述吲哚-3-甲酸：C2~C4的脂肪族鹵代羧酸酐：C2~C4的脂肪族鹵代羧酸：托品醇的物料摩爾比為1：0.5~2：0.1~3：0.5~5。

優(yōu)選的，一種托烷司瓊的制備方法，包括以下步驟：

（1）在吲哚-3-甲酸中加入惰性溶劑和催化劑C2~C4的脂肪族鹵代羧酸，攪拌下加入活化試劑C2~C4的脂肪族鹵代羧酸酐，-10~40℃活化0.5~10h；活化完畢后，降溫至-10~10℃，滴加托品醇的惰性溶劑溶液，滴加完畢后反應(yīng)液澄清，反應(yīng)1~10h；

所述吲哚-3-甲酸：活化試劑：催化劑：托品醇的摩爾比為1：0.5~2：0.1~3：0.5~5。

（2）反應(yīng)完全后，經(jīng)過(guò)洗滌、干燥、抽濾、結(jié)晶獲得托烷司瓊。

上述制備方法中，所述C2~C4的脂肪族鹵代羧酸，選自鹵代乙酸、鹵代丙酸、鹵代丁酸，鹵素為氟、氯；具體選自一氟乙酸、一氯乙酸、二氟乙酸、二氯乙酸、三氟乙酸、三氯乙酸、五氟丙酸、2,3-二氯代丁酸、七氟丁酸或七氯丁酸；其中優(yōu)選三氟乙酸、三氯乙酸或五氟丙酸。