[發(fā)明專利]治療性腫瘤疫苗

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201210409853.1
• 申請日: 2012-10-24
• 公開（公告）號: CN103768604A
• 公開（公告）日: 2014-05-07
• 發(fā)明（設計）人: 黃雪芬
• 申請（專利權）人: 北京圣沃德生物科技有限公司
• 主分類號: A61K45/06
• 分類號: A61K45/06;A61K39/00;A61P35/00;A61P35/04
• 代理公司: 北京集佳知識產權代理有限公司 11227
• 代理人: 彭鯤鵬;盧蓓

技術領域

本發(fā)明涉及一種治療癌癥的方法，其包括用至少一種TLR激動劑和至少一種癌癥相關抗原處理樹突狀細胞，和將治療有效量的所述經處理的樹突狀細胞施用給有此需要的對象。特別地，本發(fā)明涉及一種治療性癌癥疫苗。更特別地，本發(fā)明涉及經至少一種TLR激動劑和至少一種癌癥相關抗原處理的樹突狀細胞(DC)。

背景技術

腫瘤疫苗是近年研究的熱點之一，其原理是通過激活患者自身免疫系統(tǒng)，利用腫瘤細胞或腫瘤抗原物質誘導機體的特異性細胞免疫和體液免疫反應，增強機體的抗癌能力，阻止腫瘤的生長、擴散和復發(fā)，以達到清除或控制腫瘤的目的。

DC在激活固有免疫與適應性免疫反應中起關鍵作用(Banchereau?etal.，1998，Nature?392：245-252)。DC能夠提呈腫瘤抗原給初始腫瘤特異性細胞毒T細胞。DC也是重要的細胞因子來源，如白介素-12(Interleukin-12IL-12)、腫瘤壞死因子α(Tumor?Necrosis?Factor?alpha?TNFα)與α干擾素(Interferon?alphaI?FNα)，這些細胞因子在抗腫瘤免疫反應中起作用(Banchereau?et?al.，1998，Nature?392：245-252)。因此，近幾年來，科學家正在努力開發(fā)激活DC活性以用于治療腫瘤的藥物。為了誘導適當?shù)拿庖叻磻珼C必須攝取抗原、被TLR信號激活、遷移到次級淋巴器官并激活T細胞。

DC是免疫系統(tǒng)的中樞組分，橋聯(lián)固有免疫與適應性免疫反應。在接收到成熟信號刺激后如炎性細胞因子、T細胞刺激或識別病原相關分子模式(pathogen-associated?molecular?patterns，PAMP)，DC上調細胞表面主要組織相容性抗原I?and?II(major?histocompatibility?complex?II，MHCII)與共刺激分子的表達(Kawai?T?&?Akira?S.Nature?Immunology，11，373-384，2010)。在成熟過程中，DC的作用從抗原攝取轉變成抗原提呈，并遷移到次級淋巴器官，刺激T淋巴細胞。利用DC特性用于臨床的工作已經被大量開展如DC的間接體內療法已經成為標準操作(Gilboa?E.JClin?Invest.117(5)：1195-1203，2007)。尤其是由于DC能夠激活初始T細胞，因此DC在惡性腫瘤治療方面的應用是大有希望的(Figdor?CG.et?al.Nature?Medicine?10，475-480，2004)。

DC輔助免疫療法已經顯示出對增強腫瘤患者的免疫反應是一種安全的方式。可是，到目前為止已經取得的免疫反應還沒有達到治療潛力，而且DC輔助療法目前還沒有成為臨床的標準治療(Gilboa?E.J?Clin?Invest.117(5)：1195-1203，2007；Steinman?RM，Annual?Review?of?Immunology，30：1-22，2012)。一項新近的meta研究發(fā)現(xiàn)，使用成熟的DC治療338個黑色素瘤患者中，大約30％的病人有完全反應(CR)，部分反應(CR)或病情穩(wěn)定(SD)(Melanoma?Research，21，165-174，2011)。在免疫學參數(shù)中，尤其是抗原特異性T淋巴細胞的誘導被發(fā)現(xiàn)對于陽性結果(CR，PR和SD)的產生是有意義的。

DC用于臨床治療的最關鍵的方面是DC對T淋巴細胞的刺激能力。Toll樣受體(TLR)已經被認為是一種激活DC的重要受體。TLR識別微生物病原體的特異的分子模式。在人類中，已經鑒定到至少十種不同的TLR分子。通過微生物分子觸發(fā)的TLR信號強烈地激活DC上調共刺激分子(CD80和CD86)(Hertz?et?al.，2001，J.Immunol.166：2444-2450)，并產生促炎細胞因子(TNF-α、IL-6和IL-12)(Thoma-Uszynski?et?al.，2001，J.Immunol.154：3804-3810)。現(xiàn)在，眾多研究已經鑒定了多種的結構不同的細菌產物可作為TLR的配體和激動劑，包括細菌脂多糖(TLR-4)、鞭毛蛋白(TLR-5)、脂磷壁酸(TLR-2)與Poly?I:C(TLR-3)。更特別的是，TLR-9已經顯示是具有免疫刺激作用的細菌CpG?DNA的配體(Hemmi?et?al.，2000，Nature?408：740745；Wagner，2001，Immunity?14：499-502)。