[發明專利]鹽酸甲氯芬酯的制備方法

有效

• 申請號: 201210409046.X
• 申請日: 2012-10-24
• 公開（公告）號: CN102875397A
• 公開（公告）日: 2013-01-16
• 發明（設計）人: 袁相富;張崇東;華晨聲;瞿亮
• 申請（專利權）人: 上海萬代制藥有限公司
• 主分類號: C07C219/06
• 分類號: C07C219/06;C07C213/06
• 代理公司: 上海元一成知識產權代理事務所(普通合伙) 31268
• 代理人: 趙青

技術領域

本發明屬于化學合成領域，具體涉及一種中樞神經興奮藥鹽酸甲氯芬酯的制備方法。

背景技術

鹽酸甲氯芬酯（Meclofenoxatum）又名氯酯醒，化學名為對氯苯氧乙酸二甲氨基乙酯鹽酸鹽(2-(dimethylamino)ethyl?4-chlorophenoxyacetate?hydrochoride)，化學結構式如下所示：

鹽酸甲氯芬酯具有促進細胞氧化還原過程，增進對碳水化合物的利用，調節神經細胞代謝，是治療腦昏迷，腦外傷，中風引起的意識障礙，老年癡呆癥，小兒智力發育遲鈍應用較為廣泛的中樞興奮藥之一。

目前國內外采取的生產工藝有兩種，一種是在酸性條件下對氯苯氧乙酸與二甲氨基乙醇在二甲苯中回流酯化后通入氯化氫氣體成鹽得到成品（全國原料藥工藝匯編[M].上海：國家醫藥管理總局，1980）。另一種是對氯苯氧乙酸與酸酐反應得到對氯苯氧乙酸酐，繼而在苯中與二甲氨基乙醇進行酯化，于丙二醇中通入氯化氫氣體成鹽(Ishibushi?K.(p-Chlorophenoxy)acetate?esters?and?theirsalt[P].JP:7901692,1979-01-27）。以上兩種方法都是通過在溶劑中通入氯化氫氣體成鹽，反應周期較長，反應溫度高，使用的試劑毒性大，產品雜質多，工業化生產條件較為苛刻。

1976年民主德國專利DD121928，發明名稱為“Para-chlorophenoxy?aceticacid?beta-dimethylamino?ethyl?ester?prepn.-by?reacting?p-chlorophenoxy?aceticacid?with?technical?thionyl?chloride?and?formic?acid?di-methylamide,thendimethylamino-ethanol”曾報道過對氯苯氧乙酸，在氯化亞砜和N,N-二甲基甲酰胺（DMF）催化下與二甲氨基乙醇反應制備鹽酸甲氯芬酯。由于DMF是高沸溶劑（b.p.=153℃），在實際生產中不易除去且易在蒸餾中分解，造成品中雜質超標，不宜控制，并且該專利文獻使用了一類溶劑—苯具有致癌作用，已不適合當前原料藥品生產中使用。

發明內容

本發明的目的就是要提供一種新的鹽酸甲氯芬酯的合成方法，其不僅可有效的提高產品的純度及收率，而且有利于環境保護。

本發明的采用一步法酯化成鹽，并且采用了相轉移催化法進行工藝改進，首先將對氯苯氧乙酸，含氮有機堿和氯化亞砜在甲苯中反應生成季銨鹽反應液，加入二甲氨基乙醇直接酯化成鹽。

本發明提供了一種鹽酸甲氯芬酯的制備方法，該方法包括以下步驟：

（A）對氯苯氧乙酸、含氮有機堿與氯化亞砜以摩爾比為1∶0.15~0.25∶1.1~1.25在甲苯溶液中反應生成季銨鹽反應液，反應溫度為50~100℃，反應時間為2小時以上；所述的含氮有機堿為三乙胺或二異丙基乙胺；

（B）在步驟（A）生成的季銨鹽反應液中，加入二甲基乙醇胺，對氯苯氧乙酸與二甲基乙醇胺的摩爾比為1.00∶1.00~1.10，反應溫度為80~90℃，反應時間為2小時以上；

（C）蒸盡甲苯，加一元醇，活性炭回流脫色，過濾，冷卻結晶，得到鹽酸甲氯芬酯成品。

進一步地，步驟（A）中，對氯苯氧乙酸，含氮有機堿與氯化亞砜的摩爾比優選為1∶0.18~0.20∶1.1；溫度優選控制在60℃；反應時間優選為2~3小時。

步驟（A）中，甲苯溶液的用量較優地，為對氯苯氧乙酸的2~3倍。

步驟（B）中，對氯苯氧乙酸與二甲基乙醇胺的摩爾比優選為1.00∶1.02~1.04；加入二甲基乙醇胺后反應溫度控制在80℃，反應時間為2~3小時。

步驟（C）中，所述的一元醇優選乙醇或異丙醇。

本發明采用的三乙胺（b.p.=89℃）或二異丙基乙胺（b.p.=127℃），沸點相對較低，在蒸餾時易除盡。

本發明采用的成鹽劑--氯化亞砜，避免使用氯化氫氣體。

本發明工藝條件下一步法酯化成鹽，收率達到了80%以上，較原生產工藝提高5~10%，產品熔點138~141℃，經紅外光譜確證與對照品圖譜相符。

本發明具有以下有益效果；

（1）采用目前常用工藝（溶劑中通入氯化氫氣體成鹽）在酸性條件下，對氯苯氧乙酸與二甲氨基乙醇在二甲苯中回流20小時以上。采用本發明的方法采用相轉移催化劑一步法酯化成鹽，大大縮短了反應時間。