[發明專利]一種D-纈氨酸的制備方法

有效

• 申請號: 201210406095.8
• 申請日: 2012-10-22
• 公開（公告）號: CN102875399A
• 公開（公告）日: 2013-01-16
• 發明（設計）人: 周艷;蔣旭亮;李海濤;宋振
• 申請（專利權）人: 上海化學試劑研究所
• 主分類號: C07C229/08
• 分類號: C07C229/08;C07C227/34
• 代理公司: 上海開祺知識產權代理有限公司 31114
• 代理人: 費開逵

技術領域

本發明涉及一種D-纈氨酸的制備方法。

背景技術

D-纈氨酸(簡稱D-Val)由于其自身的生化特性，可廣泛應用于合成新型高效農藥擬除蟲菊酯和氯氟戊菊酯，在生物醫學研究中，用于抑制纖維細胞的生長。D-纈氨酸作為重要的手性藥物原料，可用于合成抗腫瘤藥物和抗糖尿病及其并發癥藥物。其結構式如下：

現有技術報道了一種用L-纈氨酸制備D-纈氨酸的方法【Journal?ofSoutheast?University，2004，(1)：59-61】，該方法以L-纈氨酸為原料，以水楊醛為催化劑消旋化，然后進行化學拆分，所用的拆分試劑為D-2，3-二苯甲酰酒石酸，采用兩步法得到中間體，中間體經堿處理獲得目標產物D-纈氨酸。該工藝反應步驟長，操作方法繁瑣，據文獻報道收率僅為70-80％。

現有技術還報道了一種新型拆分試劑制備D-纈氨酸，以D，L-纈氨酸為原料與光學活性拆分劑(s)-(-)-1-苯乙磺酸反應生成非對映體鹽，然后降溫使其結晶析出，析出的鹽用堿中和得到目標產物D-纈氨酸【Bull?Chem?Soc?Jpn，1994，67(11)：3102-3120】。該工藝路線復雜，拆分劑合成困難，拆分收率低，產品光學純度僅為90％，工業化前景不理想。

發明內容

本發明所要解決的技術問題在于提供一種D-纈氨酸的制備方法，以克服現有技術中操作方法繁瑣，收率低，拆分劑選擇困難等不足。

本發明的技術構思是這樣的：以D，L-纈氨酸為原料，用S-扁桃酸與原料中的D-纈氨酸絡合，絡合物經活性炭吸附除去S-扁桃酸后得到本發明的目標產物。

本發明的技術方案包括如下步驟：

1)將D，L-纈氨酸、S-扁桃酸溶于1N氫氧化鈉水溶液中，以1N鹽酸調節至pH＝5.5，加入沉降劑甲醇，常溫攪拌1.5-2.0小時，反應液在0-5℃的條件下過濾，得到的固相用甲醇洗滌，干燥，獲得中間體D-纈氨酸·S-扁桃酸。

2)將步驟1)的中間體D-纈氨酸·S-扁桃酸溶于蒸餾水中，加入粉狀活性炭，室溫下攪拌3.0-3.5小時，過濾，濾液減壓蒸除水，得到的固相在常溫加入甲醇攪拌下浸泡1-2小時，經過濾，干燥后得到目標產物D-纈氨酸。

其中，上述制備方法中，步驟1)中反應物D，L-纈氨酸、S-扁桃酸的摩爾比為1∶0.55-0.60，mol/mol，D，L-纈氨酸與氫氧化鈉水溶液的質量體積比為1∶8.5-9.0，g/ml，D，L-纈氨酸與沉降劑甲醇的質量體積比為1∶34.0-36.5，g/ml。

步驟2)中D-纈氨酸·S-扁桃酸與蒸餾水的質量比為1∶1.0-1.1，g/g，D-纈氨酸·S-扁桃酸與粉狀活性炭的質量比為1∶0.20-0.25，g/g。

本發明的制備過程如下：

用本發明方法制備得到的D-纈氨酸的化學純度和光學純度均可達到98％以上，產率90％-92％，熔點302-304℃。

本發明與現有技術相比較，反應條件溫和，使用S-扁桃酸對D，L-纈氨酸進行化學拆分，操作簡單，改善了現有化學拆分技術中拆分劑合成困難的問題，產品質量、收率良好，具有較好的應用前景，適于工業化規模的生產。

具體實施方式

下面通過實施例對本發明作進一步說明，但實施例并不限制本發明的保護范圍。

實施例1

在裝有攪拌、球形冷凝管、溫度計的反應瓶中，分別加入11.7g(0.1mol)D，L-纈氨酸、8.36g(0.06mol)S-扁桃酸、100ml?1N氫氧化鈉水溶液，用1N鹽酸調節至pH＝5.5后加入400ml甲醇，在室溫下攪拌反應1.5小時，反應液冷卻至0-5℃，繼續攪拌1小時，經過濾得到的固相用甲醇洗滌，干燥，獲得中間體D-纈氨酸·S-扁桃酸12.51g。

在裝有攪拌、球形冷凝管、溫度計的反應瓶中，將12.51g(0.05mol)中間體D-纈氨酸·S扁桃酸溶于12ml蒸餾中，加入2.5g的粉狀活性炭(市售)，室溫下攪拌3小時，過濾，濾液減壓蒸除水，得到的固相在常溫下加入20ml甲醇，攪拌下浸泡1小時，經過濾，干燥得到目標產物D-纈氨酸5.28g，經檢測樣品化學純度和光學純度分別為98.3％和98.8％，總收率90.2％，熔點303℃。

實施例2