[發明專利]2,5-二芳基-1,3,4-噁二唑類化合物及其制備和應用

無效

• 申請號: 201210405000.0
• 申請日: 2012-10-22
• 公開（公告）號: CN102924399A
• 公開（公告）日: 2013-02-13
• 發明（設計）人: 李佳;湯杰;李靜雅;何海兵;高立信;楊帆;楊玲玲;阿卜杜拉·玉蘇普
• 申請（專利權）人: 中國科學院上海藥物研究所;華東師范大學
• 主分類號: C07D271/107
• 分類號: C07D271/107;A61K31/4245;A61P3/10
• 代理公司: 上海德昭知識產權代理有限公司 31204
• 代理人: 陳龍梅

1.一種2,5-二芳基-1,3,4-噁二唑類化合物，其特征是：該類化合物具有如下結構式：

式中當R³為甲基時，

R¹=H，R²=Cl、Br或-COOMe；或者R¹＝Me、i-Pr或t-Bu，R²=Cl或Br；或者R¹＝NMe₂、NEt₂、OMe、OEt或OPr，R²=H、Cl或Br。

式中當R³為3,4-二甲氧基芐基時，

R¹=H，R²=Cl、Br或-COOMe；或者R¹＝i-Pr、t-Bu、NMe₂、NEt₂、OMe、OEt或OPr，R²=H、Cl或Br；或者R¹＝Me，R²=Cl或Br。

2.一種權利要求1所述的2,5-二芳基-1,3,4-噁二唑類化合物的制備方法，其特征是：通過以下步驟制得，

其中當R³為甲基時：

R¹=H，R²=Cl、Br或-COOMe；或者

R¹＝Me、i-Pr或t-Bu，R²=Cl或Br；或者

R¹＝NMe₂、NEt₂、OMe、OEt或OPr，R²=H、Cl或Br；

當R³為3,4-二甲氧基芐基時：

R¹=H，R²=Cl、Br或-COOMe；或者

R¹＝i-Pr、t-Bu、NMe₂、NEt₂、OMe、OEt或OPr，R²=H、Cl或Br；或者R¹=Me，R²=Cl或Br；

第一步，以4-位R¹取代和3-位R²取代的苯甲酸為原料與間硝基苯甲酰肼在二氯甲烷或四氫呋喃中，在縮合劑與縛酸劑作用下縮合得到雙酰肼i，此處所用縮合劑為1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽和1-羥基-苯并-三氮唑，兩種縮合劑按1:1摩爾配制，加入量為間硝基苯甲酰肼摩爾量的1.3~2倍，縛酸劑選用吡啶，3-甲基吡啶或4-甲基吡啶，反應溫度為室溫，反應時間為18~36小時；

第二步，雙酰肼i在乙腈中以三氯氧磷為脫水試劑分子內脫水環合得到含噁二唑環的中間體ii，三氯氧磷的用量為雙酰肼i摩爾量的1.5~2.5倍，反應溫度為75℃~回流；

第三步，中間體ii在雷尼鎳催化下常壓加氫還原硝基，得到氨基物iii；

第四步，氨基物iii與用量為氨基物iii摩爾量的1.1倍的乙酸酐，在縛酸劑作用下反應得到化合物I；或量取氨基物iii:3,4-二甲氧基苯乙酸=1:1摩爾比，然后在縛酸劑和縮合劑作用下反應得到化合物I，上述反應溫度為0℃~室溫；

上述第四步所述的縛酸劑用量為氨基物iii摩爾量的1.2~1.5倍，當R³為甲基時，縛酸劑選用吡啶，或3-甲基吡啶，或4-甲基吡啶，或N,N-二異丙基乙胺；當R³=3,4-二甲氧芐基時，縛酸劑選用吡啶，或3-甲基吡啶，或4-甲基吡啶；

上述第四步所述的氨基物iii與3,4-二甲氧基苯乙酸的縮合須在縮合劑作用下完成，此處所用縮合劑為1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽和1-羥基-苯并-三氮唑，兩種縮合劑按1:1摩爾配置，加入量3,4-二甲氧基苯乙酸摩爾量的1.3~2倍。

3.一種權利要求1所述的2,5-二芳基-1,3,4-噁二唑類化合物的應用方法，其特征是：該化合物I在制備治療Ⅱ型糖尿病藥物中的應用。