[發明專利]一種頭孢地嗪鈉化合物及其制劑

有效

• 申請號: 201210402725.4
• 申請日: 2012-10-22
• 公開（公告）號: CN102875575A
• 公開（公告）日: 2013-01-16
• 發明（設計）人: 朱正兵
• 申請（專利權）人: 海南合瑞制藥股份有限公司
• 主分類號: C07D501/36
• 分類號: C07D501/36;C07D501/12;A61K31/546;A61K9/14;A61P31/04
• 代理公司: 北京元中知識產權代理有限責任公司 11223
• 代理人: 王明霞

技術領域

本發明涉及一種頭孢地嗪鈉，具體講，涉及一種頭孢地嗪鈉的化合物及其制劑。

背景技術

頭孢地嗪鈉為半合成第三代頭孢霉素，其結構式如式I所示，對革蘭陽性菌、陰性菌均有抗菌活性，對β內酰胺酶穩定，對頭孢菌素酶和青霉素酶極穩定。頭孢地嗪鈉具有抗菌和免疫調節的雙重性，在臨床上應用廣泛。臨床主要用于鏈球菌屬、肺炎球菌等敏感菌所致的肺炎、支氣管炎、咽喉炎、扁桃體炎、腎盂腎炎、尿路感染、淋菌性尿道炎、膽囊炎、膽管炎、婦科感染、敗血癥及中耳炎等。

目前針對頭孢地嗪鈉的晶型已有了一定的研究，專利ZL201010200559.0公開了一種頭孢地嗪鈉組合物，其中公開了一種頭孢地嗪鈉的晶型，但該方法制備得到的頭孢地嗪鈉晶體的純度不高，純度則會進一步影響該化合物的穩定性，并增加及副反應狀況的發生。為此，本發明針對現有技術的缺陷，提出了一種全新的頭孢地嗪鈉晶型，該晶體的純度高，最高可達99.99，從而保證了用藥的安全性。

發明內容

本發明的首要發明目的在于提供一種頭孢地嗪鈉化合物；

本發明的第二發明目的在于提供含有上述頭孢地嗪鈉化合物的制備方法；

本發明的第三發明目的在于提供一種含有該頭孢地嗪鈉化合物的制劑。

根據本發明的目的，采用的技術方案為：

本發明涉及一種頭孢地嗪鈉的化合物，所述的頭孢地嗪鈉為晶體，使用Cu-K?α射線測量得到的X-射線粉末衍射圖如圖1所示。

本發明的第一優選技術方案為：頭孢地嗪鈉化合物的粒徑為70～120μm，分布寬度為50～150μm；優選主粒度為80～100μm，分布寬度為60～140μm。

本發明還涉及該頭孢地嗪鈉化合物的制備方法，包括以下步驟：

（1）將頭孢地嗪鈉固體溶解于蒸餾水中，在頻率為15～25KHz、輸出功率為30～60W的聲場下，邊攪拌邊加入無水丙酮、無水甲醇和乙酸乙酯的混合溶劑；

（2）混合溶劑加完后，降溫至1℃～5℃，得到晶體后靜置析晶；過濾，濾餅用無水乙醇洗滌，真空干燥后1～6小時，得到頭孢地嗪鈉晶體。

本發明的制備方法的第一優選技術方案為：在步驟（1）中，頭孢地嗪鈉固體與蒸餾水的重量比為5～10：100，優選6～8：100。

本發明的制備方法的第二優選技術方案為：在步驟（1）中，所述的無水丙酮、無水甲醇和乙酸乙酯的體積比為1：0.5～1.5：0.15～0.25，優選1：1～1.5：0.15～0.2。

本發明的制備方法的第二優選技術方案為：在步驟（1）中，所述的無水丙酮、無水甲醇和乙酸乙酯的混合溶劑與頭孢地嗪鈉水溶液的體積比為1～5：1，優選1.5～3.5：1。

本發明的制備方法的第三優選技術方案為：在步驟（1）中，加入無水丙酮、無水甲醇和乙酸乙酯的混合溶劑的速度為15～30ml/分鐘，優選20～25ml/分鐘，攪拌速度為30～60轉/分鐘。

本發明的制備方法的第四優選技術方案為：在步驟（2）中，降溫的速度為0.1～1℃/min，優選0.1～0.25℃/min。

本發明還涉及一種含有本發明的頭孢地嗪鈉化合物的制劑，所述的制劑為將所述化合物直接分裝得到的粉針劑。

下面對本發明的技術方案進行詳細描述：

在本發明的制備方法中，本發明通過外加聲場以及對結晶條件的精細控制，得到了一種全新的頭孢地嗪鈉晶體，具有圖1所述的X射線粉末衍射曲線。經掃描電子顯微鏡觀察及粒度測定儀測量，本發明的晶體的粒徑為70～120μm，分布寬度為50～150μm；優選主粒度為80～100μm，分布寬度為60～140μm。通過對比試驗發現，在結晶過程中外加超聲波得到的頭孢克肟晶體的粒徑分布更加集中，即晶體的顆粒更加均勻，且小于不外加超聲波的情況，這可能是由于在超聲波的空化作用影響了結晶過程，促進了晶核的形成，并且使結晶的速度均勻一致，從而形成了顆粒均勻的結晶。經高效液相色譜檢測，本發明的晶體的純度為99.98%～99.99%，無有機溶劑殘留。本發明的晶體較現有技術來講，其純度有了很大的提高，這是由于本發明對溶劑體系進行了優化，從而使本發明的溶液中的雜質在聲場的作用下，無法摻雜或者沉降、吸附于晶體；并對溶劑的選擇及各溶劑的比例做了深入的研究，從而達到晶體中無溶劑殘留。

并且，本發明制備的頭孢地嗪鈉晶體，經穩定性試驗測定，其穩定性能良好，適合于制備藥物組合物。