[發(fā)明專利]用于治療糖尿病的二肽基肽酶抑制劑

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201210399309.3
• 申請日: 2006-09-13
• 公開（公告）號: CN102908351A
• 公開（公告）日: 2013-02-06
• 發(fā)明（設計）人: R·J·克里斯托弗;P·科文頓
• 申請（專利權）人: 武田藥品工業(yè)株式會社
• 主分類號: A61K31/513
• 分類號: A61K31/513;A61P3/10;A61K45/06
• 代理公司: 中國國際貿易促進委員會專利商標事務所 11038
• 代理人: 袁志明

本申請是申請?zhí)枮?00680042417.8、申請日為2006年9月13日、發(fā)明名稱為“用于治療糖尿病的二肽基肽酶抑制劑”的專利申請（已授權）的分案申請。

技術領域

本發(fā)明涉及給予化合物的方法以及基于該給藥的治療方法，所述化合物用于抑制二肽基肽酶IV。

背景技術

二肽基肽酶IV(IUBMB酶命名法EC.3.4.14.5)是一種II型膜蛋白，其在文獻中以各種各樣的名稱被提到，包括DPP4、DP4、DAP-IV、FAPβ、腺苷脫氨酶絡合蛋白2、腺苷脫氨酶結合蛋白(ADAbp)、二肽基氨肽酶IV；Xaa-Pro-二肽基-氨肽酶；Gly-Pro萘基酰胺酶；脯氨酰（postproline）二肽基氨肽酶IV；淋巴細胞抗原CD26；糖蛋白GP110；二肽基肽酶IV；甘氨酰脯氨酸氨肽酶；甘氨酰脯氨酸氨肽酶；X-脯氨酰二肽基氨肽酶；pep?X；白細胞抗原CD26；甘氨酰脯氨酰二肽基氨肽酶；二肽基-肽水解酶；甘氨酰脯氨酰氨肽酶；二肽基-氨肽酶IV；DPP?IV/CD26；氨基酰基-脯氨酰二肽基氨肽酶；T細胞激發(fā)分子Tp103；X-PDAP。本文中將二肽基肽酶IV稱為“DPP-IV”。

DPP-IV是一種非經典的絲氨酸氨基二肽酶，其從多肽和蛋白質的氨基末端(N-末端)除去Xaa-Pro二肽。對某些天然存在的肽，也報道了X-甘氨酸或X-絲氨酸型二肽的DPP-IV依賴性緩釋。

DPP-IV組成型表達在多種不同組織(腸、肝、肺、腎和胎盤)的上皮和內皮細胞上，并且也在體液中被發(fā)現(xiàn)。DPP-IV還表達在循環(huán)T-淋巴細胞上，且已顯示其與細胞表面抗原CD-26同義。

DPP-IV是造成某些內源性肽(GLP-1(7-36)，胰高血糖素)在體內代謝裂解的原因，且已證明在體外對許多其它肽(CHRH、NPY、GLP-2、VIP)有蛋白水解活性。

GLP-1(7-36)是一種由胰高血糖素原在小腸內翻譯后加工處理產生的29個氨基酸的肽。GLP-1(7-36)在體內具有多種作用，包括刺激胰島素分泌、抑制胰高血糖素分泌、促進飽脹感以及減緩胃排空。基于其生理學特征，認為GLP-1(7-36)的作用有益于預防和治療II型糖尿病并且潛在地有益于預防和治療肥胖癥。例如，已發(fā)現(xiàn)對糖尿病患者外源給予GLP-1(7-36)(連續(xù)輸注)在該患者群體中是有效的。令人遺憾的是，GLP-1(7-36)在體內迅速降解，顯示出很短的體內半衰期(t_1/2=1.5分鐘)。

基于遺傳繁殖的DPP-IV敲除小鼠的研究和用選擇性DPP-IV抑制劑進行的體內/體外研究，已顯示DPP-IV是GLP-1(7-36)在體內的主要降解酶。GLP-1(7-36)通過DPP-IV高效地降解為GLP-1(9-36)，推測GLP-1(9-36)充當GLP-1(7-36)的生理拮抗劑。因此，認為體內抑制DPP-IV對于提高GLP-1(7-36)的內源水平和減少其拮抗劑GLP-1(9-36)的形成是有用的。因此，認為DPP-IV抑制劑是用于預防由DPP-IV介導的病癥（condition），特別是糖尿病，更特別是2型糖尿病、糖尿病血脂異常、葡萄糖耐量降低(IGT)狀況、空腹血糖受損(IFG)狀況、代謝性酸中毒、酮病、食欲調節(jié)和肥胖、延緩該病癥的進展和/或治療該病癥的有用藥劑。

已顯示幾種化合物抑制DPP-IV。但是，仍然存在對新的DPP-IV抑制劑和給予這類抑制劑用于治療疾病的方法的需求。

發(fā)明內容

發(fā)明概述

提供一種方法，它包括：對患者給予日劑量為5毫克/天至250毫克/天的化合物I，任選10毫克至200毫克的化合物I，任選10毫克至150毫克的化合物I，以及任選10毫克至100毫克的化合物I。在一種變化方案中，給予日劑量為10毫克、12.5毫克、20毫克、25毫克、50毫克、75毫克或100毫克的化合物I。

在一種變化方案中，每天給藥1次，并且可以任選以單劑量每天給藥1次。任選地，每天給藥1次，持續(xù)至少30天的期間并且任選持續(xù)至少60天的期間。

在一種變化方案中，每天1次在早晨給藥，并且任選每天1次在早晨所述患者當天第一餐之前給藥。

給藥可通過多種給藥途徑進行，該途徑包括但不限于選自下列的途徑：口服、腸胃外、腹膜內、靜脈內、動脈內、透皮、舌下、肌內、直腸、透頰、鼻內、脂質體、經吸入、陰道、眼內、經局部給藥、皮下、脂肪內、關節(jié)內、腹膜內和鞘內。在一種特定變化方案中，給藥通過口服進行。