[發(fā)明專利]一種波生坦藥物組合物

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201210396980.2
• 申請(qǐng)日: 2012-10-18
• 公開（公告）號(hào): CN103768068A
• 公開（公告）日: 2014-05-07
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 黃玉鋒;彭小玲;宋金紅;王帥;楊西邈;徐艷華
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 北京萬(wàn)生藥業(yè)有限責(zé)任公司
• 主分類號(hào): A61K31/506
• 分類號(hào): A61K31/506;A61P9/12;A61P11/00
• 代理公司: 暫無(wú)信息
• 代理人: 暫無(wú)信息

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及一種波生坦藥物組合物及其制備方法，屬藥物制劑領(lǐng)域。

背景技術(shù)

肺動(dòng)脈高壓是各種原因引起的靜息狀態(tài)下右心導(dǎo)管測(cè)得的肺動(dòng)脈平均壓大于等于25mmHg的一組臨床病理生理綜合癥，是我國(guó)臨床常見疾病，致殘和致死率頗高，也是嚴(yán)重危害患者身心健康，增加社會(huì)醫(yī)療負(fù)擔(dān)的重大疾病。

波生坦是一種雙重內(nèi)皮素受體拮抗劑，對(duì)ETA和ETB受體具有親和作用，可降低肺和全身血管阻力，從而在不增加心率的情況下增加心臟輸出量，臨床上用于治療WHO?Ⅲ期和Ⅳ期原發(fā)性肺高壓病人的肺動(dòng)脈高壓或硬皮病引起的肺高壓。其化學(xué)名為N-[6-（2-羥基乙氧基）-5-（2-甲氧基苯氧基）-2-嘧啶-2-基-嘧啶-4-基]-4-叔丁基苯磺酰胺，結(jié)構(gòu)式如下：

藥物在體內(nèi)要經(jīng)過(guò)吸收、分布等過(guò)程，尤其是口服給藥，固體口服藥物被體內(nèi)吸收并發(fā)揮作用與活性成分的水溶性有關(guān)，水不溶性藥物由于不能有效地溶解于胃腸液，限制其生物利用度，降低了療效。提高難溶性藥物的溶解度，是提高固體制劑生物利用度的關(guān)鍵。

波生坦水溶性差，含有波生坦的藥物組合物溶出度不好，進(jìn)入人體后不易被吸收，影響制劑的生物利用度，進(jìn)而降低療效。為了改善波生坦制劑的溶出度，CN102114005公開了一種波生坦膠囊及其制備方法，該膠囊包括31.25-125份波生坦、6-15份固體分散體、55-80份填充劑、6-13份崩解劑、適量粘合劑、0.4-1.0份潤(rùn)滑劑，其中所述固體分散體選自聚乙二醇6000、聚乙烯吡咯烷酮或聚乙二醇6000與聚乙烯吡咯烷酮的混合物，雖然固體分散體的加入提高了波生坦膠囊的溶出度，但仍不理想，并且導(dǎo)致了產(chǎn)品雜質(zhì)含量過(guò)高，易造成患者不良反應(yīng)和不良事件的產(chǎn)生。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明提供一種波生坦藥物組合物，所述組合物不包括固體分散體，具有很好的溶出度，并且該組合物雜質(zhì)含量少，制劑性質(zhì)穩(wěn)定。

本發(fā)明還提供一種波生坦藥物組合物的制備方法，該方法工藝簡(jiǎn)單、易操作，成本低，適合工業(yè)化生產(chǎn)。

本發(fā)明具體技術(shù)方案如下：

本發(fā)明一方面提供一種波生坦藥物組合物，所述組合物中活性成分為波生坦，組合物還包括輔料，篩選并加入合適的輔料，能夠保證組合物按一定的速度和時(shí)間釋放，并提高了波生坦藥物組合物的溶出度和穩(wěn)定性。

對(duì)固體制劑來(lái)說(shuō)，藥物的溶出速度直接影響藥物的吸收速度，根據(jù)Noyes-Whitney方程，減小活性成分粒徑是提高藥物溶出速度的有效方法之一。通常意義上說(shuō)，粒徑減小，其表面積增加，有助于溶出度的提高。本發(fā)明為解決波生坦水溶性差，制劑溶出度低的問(wèn)題，將本發(fā)明所述波生坦藥物組合物中活性成分波生坦的粒徑減小到d(0.9)為?80μm以下，由于粒徑的減小，波生坦藥物組合物的溶出度有了大幅提高。盡管粒徑越小，對(duì)溶出度的貢獻(xiàn)越大，但粒徑過(guò)小無(wú)疑會(huì)提高工藝復(fù)雜性并增加生產(chǎn)成本，因此綜合生產(chǎn)工藝復(fù)雜程度及成本，本發(fā)明中波生坦粒徑d(0.9)優(yōu)選為10-50μm，具有上述粒徑的波生坦制備方法可通過(guò)常規(guī)的方法制備，例如：剪切法、研磨法、噴霧干燥法等。

本發(fā)明波生坦藥物組合物輔料中不包括固體分散體，但溶出度更好，雜質(zhì)水平更低，產(chǎn)品質(zhì)量更高。????

本發(fā)明中所述輔料包括稀釋劑，稀釋劑的加入保證了制劑具有一定的體積和重量，減少活性成分的劑量偏差，在常用稀釋劑中，本發(fā)明優(yōu)選乳糖、甘露醇、甘露醇和微晶纖維素的混合物、乳糖和微晶纖維素的混合物、乳糖和磷酸氫鈣的混合物、甘露醇和磷酸氫鈣的混合物作為稀釋劑，由于乳糖和甘露醇為水溶性輔料，且流動(dòng)性、可壓性均良好，在制劑崩解的同時(shí)，乳糖和甘露醇可快速溶于水，增加波生坦藥物組合物的溶出度；乳糖與微晶纖維素配合使用，優(yōu)選乳糖和微晶纖維素的重量比為1：1-5：1，波生坦藥物組合物的溶出度有較大提高。

所述輔料包括崩解劑，崩解劑能夠促進(jìn)組合物的崩解和溶出，所述崩解劑優(yōu)選低取代羥丙基纖維素、交聯(lián)聚維酮、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉或羧甲基淀粉鈉中的一種，進(jìn)一步優(yōu)選交聯(lián)聚維酮，其崩解性能好，崩解能力強(qiáng)，更有助于波生坦藥物組合物的崩解。

所述輔料包括粘合劑，粘合劑優(yōu)選聚維酮和羥丙甲纖維素中的一種，進(jìn)一步優(yōu)選聚維酮。

為提高壓片時(shí)顆粒的流動(dòng)性，防止粘沖，所述波生坦藥物組合物還包括潤(rùn)滑劑，潤(rùn)滑劑選自硬脂酸鎂、微粉硅膠或山崳酸甘油酯中的一種或兩種。

本發(fā)明所述波生坦藥物組合物中，各組分的優(yōu)選用量比為：

波生坦?????????????60-65份