[發明專利]一種合成布南色林的方法

有效

• 申請號: 201210394454.2
• 申請日: 2012-10-17
• 公開（公告）號: CN102887856A
• 公開（公告）日: 2013-01-23
• 發明（設計）人: 孫京國;馮玉玲;邢杰浩;王涇丹;王曉婷;孟慶秘
• 申請（專利權）人: 河北師范大學
• 主分類號: C07D221/04
• 分類號: C07D221/04
• 代理公司: 石家莊新世紀專利商標事務所有限公司 13100
• 代理人: 董金國

技術領域

本發明涉及一種合成布南色林的方法，屬于化學藥物制備技術領域。

技術背景

布南色林（英文名稱：Blonanserin）化學名稱為2-(4-乙基-1-哌嗪基)-4-(4-氟苯基)-5,6,7,8,9,10-六氫芳辛并[b]吡啶，是新一代非典型抗精神分裂癥藥物，具有與氟哌啶醇相當的多巴胺D2受體阻斷作用，也對5-HT2A有較強的阻斷作用，對兩種受體的選擇性比其他抗精神病藥物更強，安全性耐受性明顯優于傳統抗精神病藥物，副作用小。

布南色林的CAS號為132810-10-7，分子結構如下：

目前，已經公開的布南色林合成方法主要通過鹵代吡啶酮與N-乙基哌嗪縮合制得，US?5021421，EP?0385237，JP?1991007257，JP?1994041079，合成路線為：

用4-(4-氟苯基)-5,6,7,8,9,10-六氫環辛烷并[b]吡啶-2(1H)-酮(中間體A)和苯膦酰二氯反應，制得鹵代吡啶化合物2-氯-4-(4-氟苯)-5,6,7,8,?9,10-六氫環辛[b]吡啶(中間體B)，中間體B與N-乙基哌嗪縮合反應制得布南色林。

Drug.Future.?1992,17,9d，?CN?101531634A，CN?101955459A，中國醫藥工業雜志2009,40(4):247公開的布南色林合成路線為：

中間體A與三氯氧磷進行氯化反應制得鹵代吡啶化合物(中間體B)，中間體B再與N-乙基哌嗪縮合反應制得布南色林。

上述公開的布南色林合成方法均是通過中間體A與三氯氧磷或苯膦酰二氯反應，制備中間體B，然后再與N-乙基哌嗪縮合制備布南色林。這些方法存在的主要缺陷是：（1）氯代試劑刺激性強，污染性大；（2）三氯氧磷氯代反應時間長、副反應多；（3）中間體B縮合反應選擇性差。中間體B含氯代吡啶和氟代苯2個芳香分子結構，氟、氯為同族原子，在中間體B與N-乙基哌嗪反應時，氟也可能參與縮合反應產生雜質A（見下面反應式），該雜質在布南色林最后一步生成，較難去除，影響制備高純度的布南色林。

此外，布南色林藥用原料純度要求不低于99.8%，單一雜質不超過0.1%，而控制雜質的最佳途徑是提高合成布南色林原料反應的選擇性，因此，有必要探索新的合成方法。

發明內容

????本發明的目的是提供一種反應選擇性強，工藝簡單，環境友好的合成布南色林的方法，利用該方法可以獲得適合藥用的高純度布南色林。

本發明以4-(4-氟苯基)-?5,6,7,8,9,10?-六氫環辛烷并[b]吡啶-2(1H)-酮(中間體Ⅰ)為起始原料，與取代磺酰氯反應得到4-(4-氟苯基)-?5,6,7,8,?9?,10?-六氫環辛烷并[b]吡啶-2磺酸酯(中間體Ⅱ-1~n)，中間體Ⅱ-1~n與N-乙基哌嗪縮合得到布南色林。本發明采用磺酰化工藝，反應可在室溫下完成，操作簡單易控，具有低毒、環保、高效等特點，適合綠色工業化生產。

本發明的方法更詳細的描述如下：

一種合成布南色林的方法，化學反應式為：

具體包括以下步驟：

（1）在反應器中，將4-(4-氟苯基)-?5,6,7,8,9,10?-六氫環辛烷并[b]吡啶-2(1H)-酮(命名為中間體Ⅰ)溶于一定量的反應溶劑中，攪拌下加入取代磺酰氯或加入溶有取代磺酰氯的有機溶液，再加入催化劑，在合適的溫度下進行反應，用TLC監測反應至完成，將反應液傾入水中，析出固體，過濾或提取有機相，水洗，濃縮，制得4-(4-氟苯基)-?5,6,7,8,?9?,10?-六氫環辛烷并[b]吡啶-2磺酸酯(命名為中間體Ⅱ-1~n)，中間體Ⅱ-1~n可精制或不精制直接投入下一步反應；

（2）在一定量的N-乙基哌嗪中，攪拌下加入中間體Ⅱ-1~n或溶有中間體Ⅱ-1~n的有機溶液，再加入催化劑，在合適的溫度下進行反應，?TLC監測反應完成，將反應液倒入冷水中，萃取，再經調酸調堿析出固體，過濾，干燥得布南色林，精制得純度99.8%的布南色林。