[發明專利]一種酚磺乙胺的合成方法

有效

• 申請號: 201210393982.6
• 申請日: 2012-10-17
• 公開（公告）號: CN102942509A
• 公開（公告）日: 2013-02-27
• 發明（設計）人: 范興山;王飛龍;孫洋濤;靳風會;范紀超
• 申請（專利權）人: 山東方明藥業集團股份有限公司
• 主分類號: C07C309/42
• 分類號: C07C309/42;C07C211/05;C07C303/32;C07C209/00
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技術領域

本發明涉及一種酚磺乙胺的合成方法，屬藥物合成技術領域。

背景技術

酚磺乙胺（CAS：2624-44-4）又名止血敏，其化學名稱為2，5-二羥基苯磺酸二乙胺鹽，結構式為：

（1）

藥動學研究表明，酚磺乙胺能使血小板數量增加，并增強血小板的凝集和黏附力，促進凝血活性物質的釋放，從而產生止血作用，其作用快速，靜注后1h作用最強，一般可維持4到6小時。本品適用于預防和治療外科手術出血，血小板減少性紫癜或過敏性紫癜以及其它原因引起的出血，如腦出血、胃腸道出血、泌尿道出血、眼底出血、牙齦出血、鼻衄等，可與其它止血藥如氨甲苯酸，維生素Ｋ并用。本品毒性低，目前國內已大量應用于臨床。

酚磺乙胺的生產方法有苯醌法和對苯二酚法。其中苯醌法是在二乙胺、乙醇和水的溶液中通入二氧化硫，先制得亞硫酸二乙胺鹽，然后在低溫下將對苯醌加入亞硫酸二乙胺鹽溶液中，反應完畢減壓蒸餾回收乙醇，冷卻后析出粗品，在水或稀乙醇中加入亞硫酸氫鈉及活性炭脫色，精制得產品。

其反應式如下：

該工藝的缺點是：由于對苯醌反應不完全，加上酚磺乙胺在水及乙醇中的溶解度較大，使得產品收率低，一般不超過40%，而且對苯醌價格較高，使用二氧化硫存在尾氣的吸收等問題。

目前的實際生產過程中大多采用對苯二酚法合成酚磺乙胺，具體制備過程是以對苯二酚為起始原料，以濃硫酸做磺化劑，在有機溶劑中進行磺化，生成對二酚苯磺酸，然后，再和二乙胺成鹽即得酚磺乙胺。其反應式如下：

該工藝的缺點是：合成過程中采用過量的硫酸做磺化劑，后續的分離純化困難，副產物多，收率低（60%以下），三廢處理困難，產品質量差，成本高。

文獻檢索發現，現有技術中人們仍然專注于對以濃硫酸做磺化劑的對苯二酚法合成酚磺乙胺的技術的研究。如王曉麗、王芳等人在《止血敏合成新工藝的研究》（《沈陽化工》，1996，No.2，p5-6）一文中，通過正交試驗，對硫酸的用量、二乙胺的用量以及反應時間進行了研究，選出了最佳的反應物配比和反應條件，使產品收率達到43%左右。

發明內容

針對現有技術的不足，本發明的目的是提供一種產物收率高、原料成本低、三廢污染少的酚磺乙胺的合成方法。

為實現上述目的，本發明提供以下技術方案。

一種酚磺乙胺的合成方法，包括如下步驟：

（1）2，5-二羥基苯磺酸的制備

將對苯二酚與有機溶劑加入反應器中混合攪拌，加熱蒸餾后，降溫至30～50℃，滴加氯磺酸，滴加完畢，磺化反應1~3h，然后從反應混合物中分離出反應產物2，5-二羥基苯磺酸，加入水，得到2，5-二羥基苯磺酸溶液；

（2）酚磺乙胺粗品的制備

將步驟（1）所得2，5-二羥基苯磺酸溶液放入反應器中，邊攪拌邊滴加二乙胺，控制反應溫度在50℃以下，反應完畢，降溫結晶，過濾，洗滌，干燥得酚磺乙胺粗品；

（3）精制

將步驟（2）所得酚磺乙胺粗品經脫色、過濾、洗滌、烘干，得到成品。

上述合成方法的反應方程式如下：

?????????????????（5）

???????????（6）

優選地，步驟（1）所述有機溶劑為二氯乙烷、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳中的任意一種。

優選地，步驟（1）所述對苯二酚與有機溶劑的質量比為1:3?~?1:5。

優選地，步驟（1）所述磺化之前對苯二酚與有機溶劑應共沸脫水至無水。

優選地，步驟（1）所述氯磺酸與對苯二酚的質量比為1:1?~?1.1:1。

優選地，步驟（1）所述磺化反應的溫度為30～90℃。

優選地，步驟（2）所述2，5-二羥基苯磺酸與二乙胺的質量比為2:1?~?1:1。

本發明的有益效果：

（1）本發明以對苯二酚為原料，以氯磺酸為磺化劑，磺化前使對苯二酚與有機溶劑共沸脫水至無水，確保反應系統中無水，提高了產品收率；

（2）本發明磺化反應過程中產生的氯化氫氣體可用水吸收制備鹽酸，減少了三廢排放；

（3）本發明磺化反應過程中減少了磺化劑用量（為理論量或稍過量），降低了生產成本。

具體實施方式

以下通過具體實施方式進一步描述本發明。由于已經根據本發明優選的下述實施例描述了本發明，某些修飾和等價變化對于本領域的普通技術人員是顯而易見的且包括在本發明的范圍內。

實施例1