[發(fā)明專利]一種2-溴-5-氟苯胺的制備方法

無效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201210391773.8
• 申請日: 2012-10-16
• 公開（公告）號: CN102875389A
• 公開（公告）日: 2013-01-16
• 發(fā)明（設計）人: 孫富強;萬志兵;殷瑞東
• 申請（專利權）人: 常州華生精細化工有限公司
• 主分類號: C07C211/52
• 分類號: C07C211/52;C07C209/36
• 代理公司: 無錫大揚專利事務所(普通合伙) 32248
• 代理人: 何軍

技術領域

本發(fā)明涉及一種2-溴-5-氟苯胺的制備方法，尤其涉及2-溴-5-氟硝基苯氫化還原制備2-溴-5-氟苯胺的方法。

背景技術

2-溴-5-氟苯胺（CAS#1003-99-2）是抗腫瘤藥物Phortress的中間體，phortress是由英國諾丁漢大學（The?University?of?Nottingham）發(fā)明的苯并噻唑類CYP1A1靶向抗腫瘤藥物，?Phortress進入敏感細胞內可解成親脂性化合物5F2O3（10），后者作為潛在的芳烴受體（AhR）激動劑，誘導CYP1A1表達，再經表達的CYP1A1代謝產生具有高親電性的活性物質，最終導致DNA損傷和細胞凋亡。Phortress在體內外對抗敏感性腫瘤均表現(xiàn)出良好的臨床前療效，產品前景廣闊。

目前合成2-溴-5-氟硝基苯制備2-溴-5-氟苯胺的方法分為兩大類：

一是：采用化學還原法，利用氯化亞錫粉、鐵粉、保險粉、肼、硼氫化鈉（鉀）等化學還原劑還原2-溴-5-氟硝基苯為2-溴-5-氟苯胺。如：J?Med?Chem?2002,45,(3):744利用氯化亞錫粉還原2-溴-5-氟硝基苯制得2-溴-5-氟苯胺；

?????????????????????????????????????????????????

該化學還原的缺點是工藝收率低、產品質量差、原料消耗大、對環(huán)境污染嚴重及產品生產成本高。

二是：采用氫化還原，目前國內外做得較多的是含氯或含氟芳胺的催化氫化，含溴的芳胺氫化較少報道，主要是因為溴素易被氫解。

發(fā)明內容

針對上述缺點，本發(fā)明目的在于提供一種物耗低、產品后處理簡單、產品純度好、反應收率高、反應容易控制、有利于連續(xù)化與自動化生產以及能降低產品生產成本的2-溴-5-氟苯胺的制備方法。

本發(fā)明的技術內容如下：一種2-溴-5-氟苯胺的制備方法，其步驟如下：

將甲醇（工業(yè)級）、2-溴-5-氟硝基苯、W-4型雷尼鎳與溴抑制劑投入氫化釜中，先對氫化釜氮氣置換2～5次，再氫氣置換1～3次，然后控制氫氣壓力為0.8～1.2Mpa、溫度為40～50℃進行氫化反應，GC檢測控制原料2-溴-5-氟硝基苯基本小于0.1%后反應結束，甲醇的加入量為2-溴-5-氟硝基苯重量的5～30倍，W-4型雷尼鎳的加入量為2-溴-5-氟硝基苯重量的0.02～0.5倍，溴抑制劑的加入量為2-溴-5-氟硝基苯重量的0.01～0.2倍；其中溴抑制劑為乙醇胺、環(huán)己胺或嗎啉；然后將反應液在氮氣保護下過濾，過濾后的濾液在水浴溫度10～50℃減壓蒸餾除去甲醇，壓力為小于2500Pa，再向蒸餾后的濾液中加入正己烷（工業(yè)級），再用純凈水洗滌有機相2～4次，正己烷的加入量為2-溴-5-氟硝基苯重量的1～10倍，純凈水每次洗滌的用量為2-溴-5-氟硝基苯重量的1～10倍；洗滌結束后靜置分層除去水相，再將有機相層降溫至0～10℃進行結晶，類白色至棕黃色固體析出，抽濾得濕品，將濕品烘干后得成品2-溴-5-氟苯胺。

本發(fā)明的反應式如下：

本發(fā)明與現(xiàn)有技術相比所具有的優(yōu)點是：一、現(xiàn)有技術采用化學還原，原料消耗高，還原試劑不能再生，產生的廢物多，本發(fā)明采用的綠色催化加氫，催化劑直接套用，失活的催化劑重新回收后，再利用，試劑消耗低，基本無污染物，二、本發(fā)明通過選用合適的溴的抑制劑、氫化溫度及壓力等工藝條件，達到基本沒有脫溴產物，既減少產品副反應，大大減少對環(huán)境污染又使產品后處理簡單，產品純度好，收率高，三、氫化溫度壓力要求低，便于工業(yè)化連續(xù)生產，生產成本低，化學還原還原劑活潑，工業(yè)放大效應明顯，不易實現(xiàn)工業(yè)化；綜上所述本制備方法具有反應路線優(yōu)、制備的產品質量好、收率高，制備成本低、污染物少的特點

具體實施例

?例1、將2-溴-5-氟硝基苯20克，甲醇（工業(yè)級）200ml，W-4型雷尼鎳2克和乙醇胺0.4克，投入500ml的氫化釜中，氮氣置換三次，氫氣置換一次，控制氫氣壓力為1.0Mpa，升溫至45℃進行氫化反應，GC檢測控制原料2-溴-5-氟硝基苯基本小于0.1%后反應結束；然后將反應液在氮氣保護下過濾，過濾后的濾液在水浴溫度40℃減壓蒸餾除去甲醇，壓力為2000Pa；再向蒸餾后的濾液中加入100ml正己烷，再用純凈水洗滌有機相2次，純凈水每次洗滌的用量為100ml；洗滌結束后靜置分層，再將有機相降溫至3～5℃進行結晶，類白色至棕黃色固體析出，抽濾得濕品，將濕品烘干后得含量99.4%的成品2-溴-5-氟苯胺15克，收率87%。