[發(fā)明專利]楊梅素新的衍生物及其在制藥中的用途

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201210391600.6
• 申請(qǐng)日: 2012-10-16
• 公開（公告）號(hào): CN102875620A
• 公開（公告）日: 2013-01-16
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 張人偉;樊獻(xiàn)俄;李來偉;孫繼福;段銀;武鴻萍;王昆
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 昆明龍津藥業(yè)股份有限公司
• 主分類號(hào): C07H17/07
• 分類號(hào): C07H17/07;C07H1/00;C07D311/30;A61K31/7048;A61K31/352;A61P9/00;A61P9/08
• 代理公司: 云南派特律師事務(wù)所 53110
• 代理人: 張怡

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及楊梅素新的衍生物，以及這些化合物在制藥方面的用途。

背景技術(shù)

中國(guó)專利申請(qǐng)201010529319.5公開了一種“檵木葉中提取的黃酮醇苷類化合物及其醫(yī)藥用途”，包括：楊梅素-3-O-β-D-葡萄糖苷、楊梅素-3-O-β-D-半乳糖苷、槲皮素-3-O-β-D-葡萄糖苷、槲皮素-3-O-β-D-半乳糖苷。該發(fā)明還公開了上述黃酮醇苷類化合物的醫(yī)藥用途為治療糖尿病視網(wǎng)膜病變。經(jīng)藥效學(xué)試驗(yàn)證明，從檵木葉中提取的黃酮醇苷類化合物：楊梅素-3-O-β-D-葡萄糖苷、楊梅素-3-O-β-D-半乳糖苷、槲皮素-3-O-β-D-葡萄糖苷、槲皮素-3-O-β-D-半乳糖苷均能顯著降低血糖值，顯著改善鏈脲佐菌素所致的大鼠糖尿病視網(wǎng)膜病變。

中國(guó)專利申請(qǐng)201210098223.7公開了“楊梅素磺酸及其鹽類化合物以及用途”，提供一種新的化合物—楊梅素磺酸及其鹽類化合物，能夠增加水溶性，使得其成藥性增強(qiáng)，生物利用度提高，藥效增強(qiáng)，用途得到拓廣。但楊梅素單磺酸鹽在水中的溶解度不大，會(huì)影響其成藥性以及藥效性，提高楊梅素及其衍生物在水中的溶解度是亟待解決的技術(shù)問題。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的旨在克服現(xiàn)有技術(shù)的不足，提供楊梅素新的衍生物，能夠增加水溶性，從而使得其成藥性增強(qiáng)，生物利用度提高，藥效增強(qiáng)。

本發(fā)明的另一目的在于提供楊梅素新的衍生物在制藥中的用途。

本發(fā)明所述的楊梅素新的衍生物，結(jié)構(gòu)式為：

其中R₁為H或葡萄糖醛酸及其鈉鹽或精氨酸鹽，R₂為H或葡萄糖醛酸及其鈉鹽或精氨酸鹽，R₃為H或SO₃Na，R₄為OH或SO₃Na。

本發(fā)明所述的楊梅素新的衍生物，其中一種楊梅素的衍生物的結(jié)構(gòu)特征是：上述結(jié)構(gòu)式中，R₁為葡萄糖醛酸及其鈉鹽或精氨酸鹽，R₂=H，R₃=H，R₄=OH，該衍生物為楊梅素-7-O-β-葡萄糖醛酸苷及其鈉鹽或精氨酸鹽。第二種楊梅素的衍生物的結(jié)構(gòu)特征是：上述結(jié)構(gòu)式中，R₂為葡萄糖醛酸及其鈉鹽或精氨酸鹽，R₁=H，R₃=H，R₄=OH，該衍生物為楊梅素-5-O-β-葡萄糖醛酸苷及其鈉鹽或精氨酸鹽。第三種楊梅素的衍生物的結(jié)構(gòu)特征是：上述結(jié)構(gòu)式中，R₃=SO₃Na，R₄=SO₃Na，R₁=H，R₂=H，該衍生物為楊梅素雙磺酸鈉。

楊梅素為一種天然發(fā)現(xiàn)的先導(dǎo)化合物，文獻(xiàn)已報(bào)道具有活血化瘀等活性。楊梅素的水溶性差，只在乙醇，丙酮中加熱時(shí)才溶解。故口服吸收較差，也很難制成注射劑。本發(fā)明人從實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)楊梅素對(duì)心腦血管具有明顯的生理活性。并針對(duì)其水溶性差、很難使其生理活性得到有效應(yīng)用的缺陷，對(duì)其化學(xué)結(jié)構(gòu)進(jìn)行修飾，合成葡萄糖醛酸苷或雙磺酸化，再成鈉鹽或精氨酸鹽，這些化合物經(jīng)測(cè)試在水中易溶，水溶性增強(qiáng)，效果顯著，具有擴(kuò)張心腦血管，改善微循環(huán)，增加血流量，防治缺血再灌注損傷。在增加水溶性的同時(shí)，增強(qiáng)其成藥性，生物利用度提高。使之可作為注射劑和口服制劑使用。本發(fā)明所述的化合物在制備藥物領(lǐng)域中的應(yīng)用，其劑型包括注射劑（凍干粉針劑和水針劑）、片劑、膠囊、滴丸、丸劑、粉劑、顆粒劑和溶液劑。

本發(fā)明涉及楊梅素新的衍生物在制備治療和預(yù)防心腦血管疾病的藥物中的應(yīng)用。

本發(fā)明所述的楊梅素-7-O-β-葡萄糖醛酸苷可以通過以下方法制備：

制備方法：

（1）將楊梅素溶于吡啶（Py）中，然后加入乙酸酐（Ac₂O），所得溶液于20°C攪拌過夜，反應(yīng)完全，將反應(yīng)液處理得到化合物1。

（2）化合物1和咪唑溶于1-methyl-2-pyrrolidinone（NMP）中，然后加入在-10°C緩慢滴加苯硫酚（PhSH），所得溶液于0°C攪拌2h。向反應(yīng)液中緩慢加入鹽酸，攪拌，過濾，洗滌得到化合物2。

（3）將化合物2，三苯基磷（PPh3）和烯丙醇溶于四氫呋喃（THF）中，然后加入在0°C緩慢滴加偶氮二甲酸二乙酯（DEAD），所得溶液于28°C攪拌，反應(yīng)完全后，處理反應(yīng)物得到化合物3。