[發明專利]一種4-氨基-2-三氟甲基苯腈的制備方法

無效

• 申請號: 201210391470.6
• 申請日: 2012-10-16
• 公開（公告）號: CN102875414A
• 公開（公告）日: 2013-01-16
• 發明（設計）人: 孫富強;陳志遠;孫克周
• 申請（專利權）人: 常州華生精細化工有限公司
• 主分類號: C07C253/30
• 分類號: C07C253/30;C07C255/50
• 代理公司: 無錫大揚專利事務所(普通合伙) 32248
• 代理人: 何軍

技術領域

本發明涉及一種4-氨基-2-三氟甲基苯腈的制備方法，尤其涉及鄰氯三氟甲苯為原料經硝化、氰基置換和氫化還原制備4-氨基-2-三氟甲基苯腈的方法。

背景技術

比卡魯胺是英國Zeneca公司研制生產的一種抗雄性激素的非皮質類固醇，廣泛用于治療和預防前列腺癌，胰腺癌，乳腺癌等。比卡魯胺具有很好的耐受性，服用后無任何甾體活性的效應，沒有明顯的血管和代謝方面的副作用，很少有病人因服藥有不良反應，而4-氨基-2-三氟甲基苯腈是合成比卡魯胺的關鍵中間體；目前合成4-氨基-2-三氟甲基苯甲腈（CAS號654-70-6）的方法有兩種：

1.??????以鄰三氟甲基苯胺為起始原料，經重氮化、溴代、硝化、氰基置換、鐵粉還原四步反應合成該產品；技術路線如下：

從上述技術路線可以清楚地看出，在重氮化步驟中所使用原料多，需要氫溴酸、氫氧化鈉、亞硝酸鈉等原料，操作煩瑣，副產物多，必須提純，且鄰三氟甲基溴苯的收率低，只有60%左右，在鐵粉還原步驟中，必須使用溶劑萃取目標物，在萃取過程中4-氨基2-三氟甲基苯甲腈很容易與鐵粉混合三一起，不僅需要大量的溶劑，而鐵粉還原工藝影響后產物的色澤和純度，整個制備過程的反應條件不易控制，目標收率低，僅為30%左右，質量不穩、產品色澤差，生產成本明顯偏高，同時制備過程中產生大量污水，不宜工業化生產；

2.????中國專利200610038428公開的一種制備方法：

以間三氟甲基氟苯為起始原料，經定位溴化，氰基置換和氨解三步反應合成4-氨基-2-三氟甲基苯腈。技術路線如下：

從專利公開的情況看，該路線起始原料間氟三氟甲苯較貴，不利于節約成本，第一步定位溴代用冰醋酸和硫酸為溶劑會產生大量酸性廢水，不利環境，處理廢水壓力大，第二步氰基取代，用喹啉這樣的有毒溶劑，高溫反應，既耗能，又毒害環境，還有生產安全問題，第三步氨解后處理時也會產生大量廢氣。該路線工業化時，會面臨高耗能，高污染的問題。

發明內容

針對上述缺點，本發明目的在于提供一種路線短、產品質量好、收率高、生產成本低和污染物少的4-氨基-2-三氟甲基苯腈的制備方法。

本發明的技術內容如下：一種4-氨基-2-三氟甲基苯腈的制備方法，其步驟如下：

(1)、硝化：

在二氯乙烷(工業級)中加入對甲苯磺酸和鄰氯三氟甲苯，對甲苯磺酸的加入量為鄰氯三氟甲苯的重量的0.01～1倍；二氯乙烷的用量為鄰氯三氟甲苯的重量的0.5～30倍；再加入在濃度為20～40重量%的硫酸中浸泡過2～4小時的4A分子篩，4A分子篩的加入量為鄰氯三氟甲苯的重量的0.1～5倍；將溶液溫度保持在30～40℃并滴加濃度為98重量%的硝酸，硝酸的加入量為鄰氯三氟甲苯的重量的0.1～5倍，滴加完畢后保溫反應5～6小時，再升溫至回流，HPLC檢測反應完全后，然后逐漸冷卻至10～20℃，抽濾得濾液，將濾液滴加到濃度為15～25重量%的碳酸鈉水溶液，碳酸鈉水溶液的用量為鄰氯三氟甲苯的重量的0.3～30倍；靜置分層除去水相，用純凈水洗滌有機相2～3次，每次純凈水用量為鄰氯三氟甲苯的重量的0.5～5倍；然后再靜置分層除去水相，將有機相層減壓濃縮蒸除溶劑二氯乙烷，壓力為小于2500Pa，得黃色液體2-氯-5-硝基三氟甲苯；

?(2)、氰基置換：

??????在上述制得的2-氯-5-硝基三氟甲苯中加入N，N-二甲基甲酰胺（DMF）和氰化亞銅，DMF的加入量為2-氯-5-硝基三氟甲苯重量的0.5～30倍，氰化亞銅的加入量為2-氯-5-硝基三氟甲苯重量的0.1～5倍；然后升溫至回流，?HPLC檢測反應完全后，趁熱過濾，再將濾液減壓蒸餾回收DMF后，冷卻至45～55℃得蒸餾底液，在蒸餾底液中加入乙酸乙酯(工業級)，乙酸乙酯的加入量為2-氯-5-硝基三氟甲苯重量的0.4～30倍，靜置分層除去水相，然后用濃度為5～12重量%的氨水洗滌有機相1～3次，氨水每次洗滌用量為2-氯-5-硝基三氟甲苯重量的0.1～30倍；再靜置分層除去水相，再將有機相層減壓濃縮至干得棕色油狀物4-硝基-2-三氟甲基苯甲腈，壓力為小于2500Pa；

(3)、氫化還原: