[發明專利]1-脫氧-D-木酮糖5-磷酸還原異構化酶抑制劑及其制備方法

無效

• 申請號: 201210391465.5
• 申請日: 2012-10-12
• 公開（公告）號: CN102860999A
• 公開（公告）日: 2013-01-09
• 發明（設計）人: 高文運;郝保華;惠先;李恒;董磊
• 申請（專利權）人: 西北大學
• 主分類號: A61K31/085
• 分類號: A61K31/085;A61K31/662;A61K31/222;A61K31/05;A61K31/336;A61K31/661;A61P31/04;A61P37/02;A01N31/16;A01N57/22;A01N37/02;A01N43/20;A01N57/14
• 代理公司: 西安智邦專利商標代理有限公司 61211
• 代理人: 陳廣民

1.丁香酚及其衍生物作為DXR酶抑制劑的用途。

2.一種DXR酶抑制劑，是一種丁香酚衍生物，其通式為：

其中R₁為-C₃H₇、-C₃H₅、-C₂H₂COOH，-C₃H₆OH、-C₃H₅(OH)₂、環氧乙烷基亞甲基、含有磷酸取代的-C_nH_2nOPO₃H₂、含有膦酸取代的-C_nH_2nPO₃H₂、含有硫酸取代的-C_nH_2nOSO₃H或含有磺酸取代的-C_nH_2nSO₃H，n取1～3；

R₂為H時，R₃為C1～C5的烴類或C1～C5的酰基；R₂為C1～C5的烴類或C1～C5的酰基時，R₃為H；

R₄為H、OH或鹵素。

3.一種DXR酶抑制劑，是一種丁香酚衍生物，其通式為：

其中R₅為-C₃H₇、-C₃H₅、-C₂H₂COOH，-C₃H₆OH、-C₃H₅(OH)₂、環氧乙烷基亞甲基、含有磷酸取代的-C_nH_2nOPO₃H₂、含有膦酸取代的-C_nH_2nPO₃H₂、含有硫酸取代的-C_nH_2nOSO₃H、或含有磺酸取代的-C_nH_2nSO₃H，n取1～3；

R₆為H、OH或鹵素；

R₇為C1～C5的烴類或C1～C5的酰基；

R₈為H、C1～C5的烴類或C1～C5的酰基。

4.根據權利要求2所述的DXR酶抑制劑，其特征在于，所述丁香酚衍生物為丁香酚磷酸化衍生物，其化學式為：

5.一種制備如權利要求4所述丁香酚磷酸化衍生物的方法，包括以下步驟：

1)化合物3-羥基-4-甲氧基苯乙酸(4)的制備：稱取丁香酚1.64g溶于15ml丙酮中，置冰浴上5min后，加入KMnO₄水溶液，攪拌下反應24h；加入10ml?5％(W/V)的Na₂CO₃水溶液進行萃取，分離出水相；在該水相中加入適量鹽酸中和，然后用乙酸乙酯萃取三次；乙酸乙酯層中加入無水硫酸鈉干燥過夜后，除去無水硫酸鈉，旋轉蒸發回收溶劑，得到化合物3-羥基-4-甲氧基苯乙酸(4)；

2)化合物3-羥基-4-甲氧基苯乙醇(5)的制備：1.8g化合物3-羥基-4-甲氧基苯乙酸(4)溶于30ml經冰浴冷卻的干燥四氫呋喃中，加入0.76g氫化鋁鋰，室溫下反應4h；加入冰水終止反應，分出有機相，無水硫酸鈉干燥過夜后，除去無水硫酸鈉，旋轉蒸發回收溶劑，得到黃色油狀液體；以石油醚-乙酸乙酯7∶1至1∶3(V/V)為流動相進行硅膠柱層析，收集洗脫液，薄層色譜檢測后合并含有化合物的部分，回收溶劑得到化合物3-羥基-4-甲氧基苯乙醇(5)；

3)化合物2-甲氧基-5-(2’-碘乙基)苯酚(11)的制備：1.7g?3-羥基-4-甲氧基苯乙醇(5)溶于15ml三乙胺中，加入適量甲基磺酰氯后再加入3.0g?NaI，室溫下攪拌使之充分反應；用薄層色譜檢驗，待有大量反應物生成時停止反應，濾出固形物，蒸干溶劑得到主要含有化合物2-甲氧基-5-(2’-碘乙基)苯酚(11)的油狀物；

4)化合物3-羥基-4-甲氧基苯乙基膦酸二乙酯(12)的制備：約1.5g化合物2-甲氧基-5-(2’-碘乙基)苯酚(11)溶于10ml亞磷酸三乙酯中，120℃下回流攪拌反應8小時后，冷卻至室溫，加入10ml水終止反應；用乙酸乙酯萃取三次，萃取液以飽和氯化銨水溶液及碳酸鉀水溶液分別洗滌，再以飽和食鹽水洗三次，無水硫酸鈉干燥過夜。除去固形物后蒸干溶劑得到無色油狀化合物即為化合物3-羥基-4-甲氧基苯乙基膦酸二乙酯(12)；

5)化合物3-羥基-4-甲氧基苯乙基膦酸(13)的制備：0.29g化合物3-羥基-4-甲氧基苯乙基膦酸二乙酯(12)溶于2ml二氯甲烷中，通入N₂保護，滴加入0.24g三甲基溴硅烷，室溫反應2小時后，減壓除去揮發性溶劑，得到的油狀物以C-18反相硅膠柱層析純化，層析純化的條件為甲醇-水＝3∶7至6∶7，V/V；收集洗脫液合并相同組分，然后回收溶劑得到無色油狀物3-羥基-4-甲氧基苯乙基膦酸(13)。