[發(fā)明專利]一種長(zhǎng)春西汀的半合成方法

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201210388713.0
• 申請(qǐng)日: 2012-10-15
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN102911171A
• 公開(kāi)（公告）日: 2013-02-06
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 陳艷君;高坤;張濤
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 紹興民生醫(yī)藥有限公司;浙江大學(xué)寧波理工學(xué)院
• 主分類號(hào): C07D461/00
• 分類號(hào): C07D461/00
• 代理公司: 北京金富邦專利事務(wù)所有限責(zé)任公司 11014
• 代理人: 揭玉斌

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及一種改進(jìn)的腦血管擴(kuò)張藥物長(zhǎng)春西汀的半合成方法。

背景技術(shù)

長(zhǎng)春西汀（vinpocetine），又名阿樸長(zhǎng)春胺酸乙酯，是一種比其母體天然產(chǎn)物更高的生物活性和更小的毒副作用的生物堿長(zhǎng)春胺（vincamine）衍生物，長(zhǎng)春西汀常用于腦動(dòng)脈硬化癥，腦缺血性和出血性中風(fēng)后遺癥，如失語(yǔ)癥、運(yùn)用不能、記憶力差認(rèn)知功能障礙、眩暈、頭痛和其他腦前庭問(wèn)題等，是目前臨床治療和預(yù)防缺血性腦血管疾病的一線藥物。而長(zhǎng)春胺是由Zabolatnaya等人于1950年首次從小蔓長(zhǎng)春花（Vinca?minor）中分離得到的一種生物堿。從化學(xué)結(jié)構(gòu)上來(lái)說(shuō)，長(zhǎng)春胺屬于象牙胺-長(zhǎng)春胺類生物堿（eburnamine-vincamine?alkaloids），在自然界中普遍存在于夾竹桃科（Apocynaceae）植物中。該類生物堿中的大多數(shù)化合物對(duì)細(xì)胞增殖及心腦血管和神經(jīng)系統(tǒng)功能具有藥理活性。長(zhǎng)春西汀系由匈牙利的Gedeon?Richter藥物公司研發(fā)并于1978年上市，目前在臨床上用于治療缺鐵性中風(fēng)和其他由腦血管病引起的疾病。

長(zhǎng)春西汀的結(jié)構(gòu)如下所示：

目前長(zhǎng)春西汀的制備方法有兩種：一是用化學(xué)方法進(jìn)行全合成；二是從含長(zhǎng)春胺的植物中提取長(zhǎng)春胺為原料進(jìn)行半合成。在長(zhǎng)春西汀的化學(xué)合成中，構(gòu)建E環(huán)居于關(guān)鍵地位，文獻(xiàn)報(bào)道方法較多，例如Oppoleor醛法、三甲基氯硅烷法等。由于這些方法合成步驟長(zhǎng)，總收率不高，至今還無(wú)法實(shí)現(xiàn)規(guī)模化生產(chǎn)。已發(fā)表文獻(xiàn)（Synth.?Commun.，1994，24(6)，759）中以鈦酸四乙酯為乙酯化試劑，乙醇為溶劑，回流反應(yīng)40小時(shí)后其乙酯化產(chǎn)率為92.0?%。國(guó)內(nèi)外生產(chǎn)長(zhǎng)春西汀多采用半合成路線，所用的原料長(zhǎng)春胺在植物夾竹桃科小蔓長(zhǎng)春花中提取。

CN1058966是在乙醇和硫酸的存在下，用離子交換樹脂作為脫水劑制備阿樸長(zhǎng)春胺酸乙酯。ES490305公布了長(zhǎng)春胺與濃硫酸在乙醇溶劑中直接生成長(zhǎng)春西汀的方法。DE10311850A1公布了經(jīng)脫水，乙酯化半合成長(zhǎng)春西汀的方法。DE10311850A1公開(kāi)的乙酯化，是將反應(yīng)中加入堿金屬醇鹽或堿土金屬醇鹽，例如乙醇鈉進(jìn)行乙酯化，其得到的長(zhǎng)春西汀HPLC純度99.2?%，產(chǎn)率82.2?%。該半合成方法反應(yīng)時(shí)間較長(zhǎng)，多于6小時(shí)。需要使用價(jià)格昂貴的脫水劑，如亞硫酰氯和昂貴的乙酯化試劑，如鈦酸四乙酯，操作步驟多且較復(fù)雜。

發(fā)明內(nèi)容

為了避免現(xiàn)有制備長(zhǎng)春西汀工藝的缺點(diǎn)，簡(jiǎn)化反應(yīng)條件，減少副反應(yīng)產(chǎn)生，降低雜質(zhì)的含量，提高原料長(zhǎng)春胺的利用率，降低成本，我們發(fā)明了一種改進(jìn)的長(zhǎng)春西汀半合成方法。長(zhǎng)春西汀的半合成包含脫水、乙酯化兩個(gè)步驟：?

本發(fā)明的技術(shù)方案如下：

脫水步驟Ⅰ：長(zhǎng)春胺在乙酸條件下進(jìn)行脫水反應(yīng)，脫水反應(yīng)停止后用飽和碳酸氫鈉中和反應(yīng)液，將中和后的反應(yīng)液用有機(jī)溶劑萃取，再用干燥劑干燥除去水分，減壓精餾除去有機(jī)溶劑，然后用石油醚和乙酸乙酯混合有機(jī)溶劑柱層析化精餾剩余的晶體得到脫水產(chǎn)物化合物1。

所述的脫水步驟Ⅰ中，脫水反應(yīng)的溫度為25℃至110?℃，最佳溫度為110?℃。

所述的脫水步驟Ⅰ中所用的干燥劑為無(wú)水硫酸鈉。

乙酯化步驟Ⅱ：將化合物1先溶解于乙醇中，化合物1與乙醇配成的反應(yīng)液初始摩爾體積濃度為為0.235?mol/L，然后投入金屬鈉（0.1?當(dāng)量），金屬鈉消失以后繼續(xù)反應(yīng)至反應(yīng)液澄清，然后減壓蒸去乙醇，再加入新鮮的無(wú)水乙醇繼續(xù)反應(yīng)15-30?min，減壓蒸干后用二氯甲烷萃取，用無(wú)水硫酸鈉干燥除去萃取液中的水分，減壓蒸餾除去二氯甲烷，用體積比石油醚：乙酸乙酯=?5:1的有機(jī)溶劑柱層析純化得長(zhǎng)春西汀。

所述的乙酯化步驟Ⅱ中，投入金屬鈉，待反應(yīng)溫和后，反應(yīng)溫度為25℃至80℃，最佳溫度為80℃。減壓蒸去乙醇，再加入新鮮無(wú)水乙醇的反應(yīng)溫度為25℃至80℃，優(yōu)選為80℃。

所述的乙酯化步驟Ⅱ中，化合物1與乙醇配成的反應(yīng)液初始摩爾體積濃度為為0.235?mol/L，投入金屬鈉與化合物1的摩爾比為0.1：1。

所述的脫水步驟Ⅰ和乙酯化步驟Ⅱ中，萃取用的有機(jī)溶劑為二氯甲烷。

所述的脫水步驟Ⅰ和乙酯化步驟Ⅱ中，柱層析有機(jī)溶劑為石油醚和乙酸乙酯的混合液，體積比為石油醚：乙酸乙酯=5:1。

本發(fā)明的長(zhǎng)春西汀的制備方法，工藝簡(jiǎn)單，收率高，成本較低，可以在保證產(chǎn)品純度和產(chǎn)率前提下實(shí)現(xiàn)長(zhǎng)春西汀的工業(yè)化生產(chǎn)。具體優(yōu)點(diǎn)如下：