[發(fā)明專利]一種復(fù)合載藥血管支架及其制備方法

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201210387680.8
• 申請(qǐng)日: 2012-10-14
• 公開（公告）號(hào): CN102860890A
• 公開（公告）日: 2013-01-09
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 梁春永
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 梁春永
• 主分類號(hào): A61F2/90
• 分類號(hào): A61F2/90;A61L31/10;A61L31/08;A61L31/16
• 代理公司: 天津翰林知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理事務(wù)所(普通合伙) 12210
• 代理人: 胡安朋

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明的技術(shù)方案涉及血管支架，具體地說是一種復(fù)合載藥血管支架及其制備方法。

背景技術(shù)

為了方便書寫，先列出下面所用英文縮寫對(duì)照的中文術(shù)語(yǔ)名稱：ISR-支架內(nèi)再狹窄，VSMC-平滑肌細(xì)胞，RS-再狹窄，DES-藥物洗脫性支架，VEC-血管內(nèi)皮細(xì)胞，HA-羥基磷灰石，VEGF-血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子，RAPA-雷帕霉素，HP-肝素，PLGA-聚乳酸－羥基乙酸共聚物，PBS-磷酸鹽緩沖液。

心血管疾病是目前威脅人類健康的重大疾患之一，而冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病（簡(jiǎn)稱冠心病）是心血管疾病中最為重要的組成部分。最初對(duì)冠心病的治療主要依靠藥物治療，但其療效不佳，且需長(zhǎng)期服藥。目前，金屬支架（如不銹鋼支架、Ti合金支架等）植入術(shù)由于其良好的治療效果，是治療冠心病最為有效的方法之一，已經(jīng)成為冠狀動(dòng)脈血運(yùn)重建的主要治療手段，挽救了千萬(wàn)人的生命。然而，ISR的發(fā)生率仍然高達(dá)22～32%，嚴(yán)重影響了血管支架植入術(shù)后的安全性和長(zhǎng)期穩(wěn)定型。ISR發(fā)生的原因很多，目前普遍的觀點(diǎn)認(rèn)為，血管在支架植入時(shí)受到損害，局部開始有血小板聚集和炎癥反應(yīng)，進(jìn)而在眾多體液因子的作用下發(fā)生VSMC增殖，產(chǎn)生細(xì)胞外基質(zhì)增多以及向血管內(nèi)膜移行，構(gòu)成增生的內(nèi)膜組織，造成支架植入術(shù)后的早期再狹窄發(fā)生。

為了抑制新生內(nèi)膜增生和RS（包括ISR和支架邊緣RS）的發(fā)生率，眾多科研工作者開展了大量研究，對(duì)支架本身進(jìn)行革新，開發(fā)出了諸如DES、可降解支架、有機(jī)或無(wú)機(jī)材料涂層支架和高分子支架新型支架，以提高血管支架植入的穩(wěn)定性和安全性。

與其他支架相比，DES由于在支架表面負(fù)載了抑制VSMC增殖的藥物，能抑制早期的VSMC增生，從而降低再狹窄的發(fā)生率。目前，DES的應(yīng)用有效降低了支架植入術(shù)后的RS發(fā)生率，但另一問題隨之而來，抑制VSMC增生的藥物同時(shí)也阻止了VEC的生長(zhǎng)，抑制了新生內(nèi)膜的形成，支架長(zhǎng)期不能被內(nèi)皮覆蓋，藥物的劑量越大、發(fā)揮作用的時(shí)間越長(zhǎng)，對(duì)組織的滲透作用越大，內(nèi)皮化作用越差，造成支架晚期貼壁不良，進(jìn)而引起血小板聚集，從而增加支架內(nèi)晚期血栓的發(fā)生率。為此，有研究者提出在支架表面負(fù)載促進(jìn)血管表面愈合的藥物（如血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子、釋放一氧化氮藥物、雌二醇等）以促使血管支架植入后快速愈合，改善內(nèi)皮化效果。然而，這些藥物不能消除支架植入后的炎性反應(yīng)，且其在促進(jìn)VEC生長(zhǎng)的同時(shí)對(duì)VSMC增殖也有一定的促進(jìn)作用，對(duì)早期RS的預(yù)防效果不佳。為此，又有人提出將抑制VSMC的藥物及促進(jìn)VEC的藥物同時(shí)負(fù)載于支架表面，但是，兩種藥物的相互影響對(duì)兩者的有益效果均有所抑制，無(wú)法取得滿意的效果。另一方面，在光滑的金屬支架表面涂覆的載藥層與基體結(jié)合力較差，在支架撐開時(shí)容易由于變形導(dǎo)致載藥層的剝離與脫落，造成支架表面藥物覆蓋不完整，影響使用效果。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明所要解決的技術(shù)問題是：提供一種復(fù)合載藥血管支架及其制備方法，是一種飛秒激光圖案化梯度復(fù)合載藥血管支架及其制備方法，克服了現(xiàn)有技術(shù)中將抑制VSMC的藥物及促進(jìn)VEC的藥物同時(shí)負(fù)載于血管支架表面時(shí)相互影響對(duì)兩者的有益效果均有所抑制，以及在光滑的金屬支架表面涂覆的載藥層與基體結(jié)合力較差，在血管支架撐開時(shí)容易由于變形導(dǎo)致載藥層剝離與脫落，造成支架表面藥物覆蓋不完整的缺點(diǎn)。

本發(fā)明解決該技術(shù)問題所采用的技術(shù)方案是：一種復(fù)合載藥血管支架，是一種飛秒激光圖案化梯度復(fù)合載藥血管支架，在金屬支架表面有用飛秒激光加工出與負(fù)載藥物具有良好潤(rùn)濕性的表面顯微結(jié)構(gòu)，再在該金屬支架表面上有共沉積的HA及VEGF而形成的HA載VEGF藥物層，又在該VEGF藥物層上涂敷有抑制VSMC增殖的藥物涂層或抑制VSMC增殖的＋抑制血小板聚集即抗凝血的藥物涂層。

上述一種復(fù)合載藥血管支架，所述飛秒激光圖案是由尖峰、條紋、孔洞和顆粒組成的顯微圖案。

上述一種復(fù)合載藥血管支架，所述金屬支架是316L不銹鋼支架、鈷鉻合金支架或Ti合金支架。

上述一種復(fù)合載藥血管支架，所述抑制VSMC增殖的藥物為RAPA或紫杉醇，防止血小板聚集即抗凝血的藥物為HP。

上述一種復(fù)合載藥血管支架的制備方法，步驟如下：

第一步，血管支架表面負(fù)載藥物溶液的配制

負(fù)載藥物溶液成分的配比為：