[發(fā)明專利]乳糖酸修飾的脂肪酸-三甲基殼聚糖聚合物制備方法及應(yīng)用

無(wú)效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201210387306.8
• 申請(qǐng)日: 2012-10-12
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN102863557A
• 公開(kāi)（公告）日: 2013-01-09
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 張學(xué)農(nóng);貝永燕;陳維良;朱愛(ài)軍
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 蘇州大學(xué)
• 主分類號(hào): C08B37/08
• 分類號(hào): C08B37/08;A61K9/14;A61K47/36
• 代理公司: 蘇州創(chuàng)元專利商標(biāo)事務(wù)所有限公司 32103
• 代理人: 陶海鋒

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及一種乳糖酸修飾的脂肪酸-三甲基殼聚糖聚合物、制備方法，及作為載體在制備抗腫瘤藥物受體靶向納米膠束制劑中的應(yīng)用，屬于藥物制劑領(lǐng)域。

背景技術(shù)

目前，臨床上對(duì)于肝癌的治療缺乏特異性，療效不理想。超過(guò)90%的藥物都被機(jī)體正常組織攝取，僅有2%～5%的藥物到達(dá)腫瘤包部分。而且實(shí)際上臨床使用的抗腫瘤化療藥物均有一定程度的毒副作用，有些嚴(yán)重的毒副反應(yīng)是限制藥物用藥劑量和使用的直接原因。發(fā)生這些毒副反應(yīng)的主要原因在于化療藥物缺乏對(duì)腫瘤部位的特異性，大劑量給藥時(shí)產(chǎn)生非特異性毒性，甚至對(duì)正常組織造成嚴(yán)重的損傷。所以，人們希望尋找出可以增加難溶性抗腫瘤藥物的溶解度，并能提高腫瘤組織內(nèi)藥物濃度而正常組織中藥物濃度較低的一種制劑形式，從而提高療效，降低藥物帶來(lái)的毒副反應(yīng)。藥物靶向技術(shù)就是為了解決這些問(wèn)題而提出，并已成為整個(gè)藥學(xué)研究領(lǐng)域的熱點(diǎn)之一。納米給藥系統(tǒng)是近年來(lái)抗腫瘤藥物載體研究中的熱點(diǎn)。它具有改善藥物的溶解性，延長(zhǎng)藥物在腫瘤部位的滯留時(shí)間，提高生物利用度和具有一定靶向性等優(yōu)點(diǎn)，因此可提高抗腫瘤藥物的療效和減少化療中的非特異性不良反應(yīng)，尤其適用于腫瘤治療。近年來(lái)，由親水基和疏水基團(tuán)組成的兩親性膠束在生物工程和藥物制劑領(lǐng)域得到了廣泛的應(yīng)用。在水溶液中，各種兩親性聚合物為了減小表面自由能，通過(guò)疏水基團(tuán)的分子內(nèi)或分子間的促進(jìn)作用自發(fā)的形成膠束或自聚物。這些聚合物的膠束或自聚物由疏水性的內(nèi)核和親水性的外殼組成，由于疏水性的內(nèi)核能夠作為許多水溶性差藥物的儲(chǔ)庫(kù)，這種核殼結(jié)構(gòu)被認(rèn)為是一種有前途的藥物傳輸載體。再者，這些聚合物膠束顯示了特殊性質(zhì)，諸如不同的流變學(xué)特征、小的流體半徑和熱力學(xué)穩(wěn)定性。因此，在過(guò)去的十年里，研究者在開(kāi)發(fā)新型的兩親聚合物諸如兩親性嵌段共聚物和疏水修飾的聚合物方面做了很大的努力。近年，諸如殼聚糖、葡萄糖和普魯蘭糖等天然多糖受到了廣泛的關(guān)注，它們能夠被烷基鏈和膽汁酸疏水性修飾，形成納米大小的膠束作為藥物傳輸系統(tǒng)。

近年來(lái)，由于殼聚糖良好的生物相容性、生物課降解性和低毒，殼聚糖作為藥物或基因的載體得到了科研人員的關(guān)注。然而，殼聚糖在生理溶液中水溶性差是其在藥物傳輸中廣泛應(yīng)用的主要缺陷。據(jù)報(bào)道，殼聚糖的水溶性可通過(guò)許多途徑得以提高，如現(xiàn)有技術(shù)中的氨基的磺基化（參見(jiàn)中國(guó)發(fā)明專利CN1439655）和羥乙基化(參見(jiàn)文獻(xiàn)Uchenbu,I.F.Sadiq,L.Arastoo,M.,Int?J?Pharm，2001,224(1-2),185-99)，上述的磺基化反應(yīng)中，需將N-長(zhǎng)鏈烷基殼聚糖加入氯磺酸的DMF溶液中，在N₂保護(hù)的條件下反應(yīng)18～24h，條件苛刻且所用氯磺酸是個(gè)極其活潑的酸，遇水會(huì)爆炸，生產(chǎn)上不安全。有些高分子共聚物對(duì)疏水性藥物的增溶還不是十分理性，例如，有文獻(xiàn)（Zhang?Z.,Feng.S.S,Bioma?terials，2006，27(2),262-270)報(bào)道合成的Poly（latide）/Vi?tamin?E?TPGScopolymer，其紫杉醇最高載藥量?jī)H為5%（w/w）。中國(guó)發(fā)明專利CN1760213A公開(kāi)了一種季銨化殼聚糖衍生物，只是其聚合物中的脂肪酸鏈的長(zhǎng)度（6～11）較短，且缺乏主動(dòng)靶向腫瘤的靶頭。

一般聚合物膠束不能從網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)逃逸，可被單核巨噬細(xì)胞系統(tǒng)清除。且自聚物在腫瘤部位的不充分?jǐn)z取降低了給藥劑量的藥物療效，非特異性的相關(guān)正常組織毒副作用限制了最大給藥劑量的安全使用。為了完成腫瘤靶向給藥，可以利用在腫瘤組織特定過(guò)度表達(dá)的獨(dú)特的分子標(biāo)記物。眾所周知，去唾液酸糖蛋白是在肝臟腫瘤中過(guò)度表達(dá)，乳糖酸作為配體作用于細(xì)胞膜并通過(guò)去唾液酸糖蛋白受體促進(jìn)納米粒的內(nèi)吞作用。

乳糖酸類化合物作為肝臟腫瘤靶向的生理性配體，與腫瘤特異性單克隆抗體相比，具有費(fèi)用低，高度的化學(xué)和生物穩(wěn)定性、無(wú)免疫原型、與受體的高度親和性，較快的腫瘤攝取等特點(diǎn)。

綜上所述，研制一種可逃避巨噬細(xì)胞吞噬的主動(dòng)靶向納米膠束作為難溶性抗腫瘤藥物的載體有重要意義。

發(fā)明內(nèi)容

針對(duì)上述現(xiàn)有技術(shù)存在的不足，本發(fā)明的目的是提供一種乳糖酸修飾的復(fù)合物，作為介導(dǎo)靶向聚合物納米膠束，用于包載難溶性抗腫瘤藥，制得的載藥聚合物膠束能有效逃避巨噬細(xì)胞的吞噬，延長(zhǎng)藥物在體內(nèi)的滯留時(shí)間，并可通過(guò)受體途徑有效攝入腫瘤細(xì)胞，增加藥物在腫瘤組織的分布，提高療效，降低毒副作用，達(dá)到靶向治療的效果。

本發(fā)明是通過(guò)以下技術(shù)方案實(shí)現(xiàn)的：提供一種乳糖酸修飾的脂肪酸-三甲基殼聚糖聚合物，它的結(jié)構(gòu)式為：