[發明專利]一種阿莫曲坦的制備方法

無效

• 申請號: 201210385669.8
• 申請日: 2012-10-12
• 公開（公告）號: CN103724252A
• 公開（公告）日: 2014-04-16
• 發明（設計）人: 呂少波
• 申請（專利權）人: 蘇州四同醫藥科技有限公司
• 主分類號: C07D209/14
• 分類號: C07D209/14
• 代理公司: 南京經緯專利商標代理有限公司 32200
• 代理人: 曹毅

技術領域

本發明涉及藥物制劑,具體而言，涉及一種阿莫曲坦的制備方法。

背景技術

曲坦類化合物是治療偏頭痛的一類重要藥物,?是基于神經血管而發展起來的一類治療偏頭痛的有效藥物。所有臨床有效的曲坦類藥物均作5-HT1B/1D受體激動劑而發揮作用，現已開發出來的有舒馬曲坦、納拉曲坦、阿莫曲坦等。經研究證實，阿莫曲坦是曲坦類藥物中，治療偏頭痛的藥物中效果最好、最新的一種。

目前公開的文獻報道對阿莫曲坦類化合物的制備方法的研究主要有以下幾個方面：

在2001年，JoanBosch等人在Tetrahedron上報道了5-氨磺酰甲基取代吲哚類化合物的合成，如阿莫曲坦的合成方法。該方法以1-(4-氨基-苯甲基磺酰基)吡咯烷為原料，由Heck環化等多步反應來合成阿莫曲坦。該方法反應收率低，合成步驟長，不適宜工業化生產。

在2011年，歐洲專利EP2158197B1中報道了阿莫曲坦的制備方法，其基于早期的Fischer吲哚合成法，以4-（1-吡咯磺酰甲基）苯肼鹽酸鹽和2-羥基-4-氯丁磺酸鈉為原料，經過一系列反應制備得產品阿莫曲坦。該方法對于已有方法進行適當了改善，但是其合成收率、純度仍較低。

阿莫曲坦的制備方法主要有兩種：（1）以對位取代苯胺為原料的吲哚成環法；（2）以5-溴-1H-吲哚為原料，后分別在吲哚環的3位和5位引入相應取代基，該方法可以避開吲哚成環。

綜上所示，阿莫曲坦類化合物制備方法較多，合成方法也在不斷改進，但是仍有很多缺陷。因此，有必要進一步對阿莫曲坦類化合物的制備方法進行研究，以獲得工藝簡便、產品收率高、產物易分離的新制備方法。

發明內容

本發明的目的是克服現有技術存在的以上問題，提供一種阿莫曲坦的制備方法。

為實現上述技術目的，達到上述技術效果，本發明通過以下技術方案實現：

一種阿莫曲坦的制備方法，其特征在于，該方法包括以下步驟：

步驟1）在氫化釜中，加入240.3g?1-(4-氨基-苯甲基磺酰基)吡咯烷及173.5g?60%乙二醛二甲縮醛水溶液，用600mL甲醇溶解，再加入53.3g?10%?Pd/C。后向其中通入氫氣，使氣壓維持在5atm，室溫攪拌，TLC點板跟蹤。反應完畢，過濾后減壓脫除溶劑，后用二氯甲烷溶解，并用飽和食鹽水洗后，以無水硫酸鎂干燥。過濾后，真空脫除溶劑得289.0g粗品1，收率為88%。

步驟2）在燒瓶中，加入289.0g粗品1，用500mL?二氯甲烷溶解后，冷至0℃。向上述溶液中加入133.3g?三乙胺，后分批加入201.3g對甲苯磺酰氯，加完后維持0℃攪拌片刻，后自然升至室溫，TLC點板跟蹤。反應結束，分別用飽和碳酸鈉水溶液、飽和食鹽水洗后，以無水硫酸鈉干燥。過濾后，真空脫除溶劑得371.6g粗品2，收率為89%。

步驟3）在氮氣保護下，向燒瓶中加入205.1g無水三氯化鋁及600mL干燥的二氯甲烷，冷至0℃。?將371.6g粗品2溶解在400mL干燥的二氯甲烷中，慢慢滴加到上述溶液中，加完后維持0℃攪拌10min，后加熱回流2-3h，TLC點板跟蹤。反應結束，降至0℃，將其倒入到冰水中淬滅反應，后用二氯甲烷（200?mL×3）提取，合并有機相，并用稀鹽酸、飽和食鹽水洗后，以無水硫酸鈉干燥。過濾后，真空脫除溶劑得293.0g粗品1-對甲苯磺酰基-5-(1-吡咯烷基磺酰甲基)-1H-吲哚。后將其用500mL乙醇溶解，加入70mL氫氧化鈉（30.8g）水溶液，后70℃下反應1h，TLC點板跟蹤。反應結束后，降至室溫，真空脫除乙醇，后用乙酸乙酯（150mL×3）萃取，合并有機相，并用稀鹽酸、飽和食鹽水洗后，以無水硫酸鈉干燥。過濾后，真空脫除溶劑得166.5g粗品3，為淡黃色粉末，收率為85%。

步驟4）在燒瓶中，加入166.5g粗品3?及400mL?DMF，冷至0℃，攪拌15-20min。向其中慢慢滴加145.8g三氯氧磷，加完后自然升至室溫，攪拌1h，再加熱至80℃，加熱回流2-3h，TLC點板跟蹤。反應結束，將其冷至0℃，倒入冰水中淬滅反應，后用乙酸乙酯（200?mL×3）萃取，合并有機相，分別用飽和碳酸鈉溶液、飽和食鹽水洗后，以無水硫酸鈉干燥。過濾后，真空脫除溶劑得156.6g粗品4。