[發(fā)明專利]一種頭孢唑蘭的制備方法

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201210383658.6
• 申請(qǐng)日: 2012-10-11
• 公開（公告）號(hào): CN102898445A
• 公開（公告）日: 2013-01-30
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 唐子安
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 南通康鑫藥業(yè)有限公司
• 主分類號(hào): C07D519/06
• 分類號(hào): C07D519/06
• 代理公司: 北京一格知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理事務(wù)所(普通合伙) 11316
• 代理人: 滑春生

1.一種頭孢唑蘭的制備方法，其特征在于：包括以下3步驟反應(yīng)：

（1）在三口燒瓶中加入7-氨基頭孢烷酸和二氯甲烷，室溫下攪拌混勻，滴加六甲基二硅氮烷，氮?dú)獯祾呦律郎刂?8-42℃回流，回流反應(yīng)6-10h，反應(yīng)結(jié)束；將反應(yīng)料降溫至5℃，在此溫度下滴加三甲基碘硅烷，滴加結(jié)束后，升溫至20℃，保溫反應(yīng)8h；再對(duì)物料降溫至0℃，氮?dú)獗Ｗo(hù)下加入咪唑并[1,2-b]噠嗪，在此溫度下保溫反應(yīng)3-5h，由TLC跟蹤反應(yīng)結(jié)束；在0℃以下滴加甲醇，產(chǎn)生大量黃色固體，滴加結(jié)束后繼續(xù)保持上述溫度攪拌15min，抽濾，用甲醇洗滌得黃色固體；將該黃色固體加入鹽酸溶液中充分?jǐn)嚢?0min，用氨水調(diào)pH=2-2.5，冰箱冷藏24h，過(guò)濾，甲醇洗滌，真空干燥后得、7-氨基-3-[(3-咪唑并[1,2-b]噠嗪)甲基]頭孢-3-烯-4-羧酸鹽酸鹽（Ⅰ）；

化合物（Ⅰ）????????????????????????????????????????????????????化合物(Ⅱ)

（2）三口燒瓶中，室溫下加入二氯甲烷，攪拌下依次加入化合物（Ⅰ）、頭孢唑蘭活性硫酯、三正丁胺，室溫?cái)嚢璺磻?yīng)23-25h，過(guò)濾除去不溶物，將濾液加入甲基環(huán)己烷中，析出松散固體，加料結(jié)束后，繼續(xù)室溫?cái)嚢?h，過(guò)濾，丙酮洗滌，真空干燥得7?β-[2-(5-氨基-1,2,4?–噻二唑-3-基)-2(Z)-甲氧亞氨基乙酰胺基]-3-[(咪唑并[1,2-b]噠嗪嗡-1-基)甲基]?-3-頭孢烯-4-羧酸(Ⅱ)?粗品，即頭孢唑蘭粗品；

（3）將上述頭孢唑蘭粗品加入純化水溶解，用氨水調(diào)節(jié)pH至6.0-6.5之間，充分?jǐn)嚢韬蠊腆w溶解，得深棕色溶液；將溶液上硅膠柱吸附后，再用洗脫劑洗脫，由TLC跟蹤檢測(cè)，合并相同餾分，收集的餾分于50℃以下，在50℃和-0.09?MPa的真空下減壓濃縮，濃縮至至剛有固體析出停止，將濃縮液加入甲乙基酮中，出現(xiàn)絮狀固體，過(guò)濾，用甲乙基酮洗滌濾餅，真空干燥得頭孢唑蘭精品。

2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種頭孢唑蘭的制備方法，其特征在于：步驟（1）中所述7-氨基頭孢烷酸、二氯甲烷、六甲基二硅氮烷、三甲基碘硅烷、咪唑并[1,2-b]噠嗪、甲醇、洗滌甲醇、鹽酸的質(zhì)量比為：1：13.3：0.83：1.18：0.98：3.17：1.98：10。

3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種頭孢唑蘭的制備方法，其特征在于：步驟（2）中所述二氯甲烷、化合物（Ⅰ）、頭孢唑蘭活性硫酯、三正丁胺、甲基環(huán)己烷和丙酮的質(zhì)量比為：13.6：1：1.42：0.5：27.8：9.24。

4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種頭孢唑蘭的制備方法，其特征在于：步驟（3）中所述頭孢唑蘭粗品、硅膠柱、洗脫劑和甲乙基酮的質(zhì)量比為：1：75：320：32.4。

5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種頭孢唑蘭的制備方法，其特征在于：步驟（3）中所述硅膠柱為100目的硅膠，洗脫劑為甲醇與水，混合質(zhì)量比為2:1。