[發(fā)明專利]醋酸烏利司他的合成方法

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201210383263.6
• 申請日: 2012-10-10
• 公開（公告）號: CN102875629A
• 公開（公告）日: 2013-01-16
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 徐衛(wèi)良;儲玉平;扈田進(jìn);徐煒政
• 申請（專利權(quán)）人: 蘇州康潤醫(yī)藥有限公司;江蘇聯(lián)環(huán)藥業(yè)股份有限公司
• 主分類號: C07J41/00
• 分類號: C07J41/00
• 代理公司: 南京經(jīng)緯專利商標(biāo)代理有限公司 32200
• 代理人: 曹翠珍

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及一種醋酸烏利司他的合成新方法。

背景技術(shù)

醋酸烏利司他（ulipristal?acetate,?1），化學(xué)名為17α-乙酰氧基-11β（4-二甲胺基苯基）-19-去甲孕甾-4,9-二烯-3,20-二酮，是由法國HRA制藥公司研究開發(fā)的一種選擇性孕酮受體調(diào)節(jié)劑。?于2009年5月獲得歐盟委員會批準(zhǔn)上市，商品名EllaOne。?2010年8月獲美國FDA批準(zhǔn)上市,商品名Ella，可用作婦女無保護(hù)性交或避孕失敗后120小時(shí)內(nèi)使用的緊急避孕藥。本品是迄今全球范圍內(nèi)獲得批準(zhǔn)的第一個(gè)也是唯一的一個(gè)專門設(shè)計(jì)并用于緊急避孕的藥物,其避孕作用的主要機(jī)制可能是抑制或延遲排卵。?另外,?醋酸烏利司他用于治療避孕性婦科適應(yīng)癥(子宮纖維瘤,子宮內(nèi)膜異位)以及用于治療柯興氏綜合癥的研究正在進(jìn)行之中。

Cook等(WO8912448;?US4954490)以吡啶為溶劑，四氧化鋨為氧化劑，將3-甲氧基-19-去甲孕甾-1,3,5（10），17（20）-四烯（化合物2）氧化得3-甲氧基-19-去甲孕甾-1,3,5（10）-三烯-17α，20α-二醇（化合物3）?；衔?經(jīng)Birch還原得3-甲氧基-19-去甲孕甾-2,5（10）-二烯-17α，20α-二醇（化合物4），再用草酸處理得到17α，20α-二羥基-19-去甲-5（10）-孕甾烯-3-酮（化合物5）?；衔?經(jīng)過溴化氫溴酸吡啶鹽溴化后脫溴，得17α，20α-二羥基-19-去甲孕甾-4,9-二烯-3-酮（化合物6），再在DMSO中用乙二酰氯氧化，得到關(guān)鍵中間體17α-羥基-19-去甲孕甾-4,9-二烯-3,20-二酮（化合物7）。化合物7用乙二醇雙縮酮保護(hù)，生成3,3,20,20-雙（亞乙二氧基）-19-去甲孕甾-5（10），9（11）-二烯-17α-醇（化合物8）。用間氯過氧苯甲酸（m-CPBA）選擇性氧化化合物8?，得到5α，10α-環(huán)氧-3,3,20,20-雙（亞乙二氧基）-19-去甲孕甾-9（11）-烯-17α-醇（化合物9）。在氯化亞銅催化下，將化合物9與4-二甲胺基溴苯的格氏試劑進(jìn)行加成開環(huán)，得3,3,20,20-雙（亞乙二氧基）-11-β-（4-二甲胺基苯基）-19-去甲孕甾-9-烯-5α，17α-二醇（化合物10），用乙酸酐/磷酸脫去乙二醇保護(hù)基后催化酯化得到化合物1，反應(yīng)式如下：

此法是一個(gè)10步驟的合成,以化合物2計(jì)反應(yīng)總收率為0.62%。四氧化鋨的毒性極強(qiáng)，而且價(jià)格昂貴，不適用于工業(yè)化制備。

Kim等SNAP法合成孕甾側(cè)鏈(WO9630390;?US5929262)。以3,3-亞乙二氧基-17β-氰基雌甾-5（10），9（11）二烯-17α-醇（化合物12）為原料，首先將其轉(zhuǎn)化為3,3,-亞乙二氧基-17β-氰基-17α-羥基氰醇(化合物13),?該化合物用氯甲基二甲基氯硅烷與17α-羥基反應(yīng)，生成3,3,-亞乙二氧基-17β-氰基-17α-氯甲基（二甲基）硅氧基雌甾-5（10），9（11）二烯（化合物14），收率98%。化合物14與-70℃經(jīng)Li/4,4‘-二叔丁基聯(lián)苯（DBB）作用重排后鹽酸水解，得到關(guān)鍵中間體化合物18，收率91%?；衔?8用乙二醇縮酮保護(hù)羰基制得化合物8（收率62%），然后在六氟丙酮催化下，用過氧化氫引入5α,10α-環(huán)氧得到化合物9，收率40.9%?；衔?按方法一制得化合物10（收率82%）后，經(jīng)硫酸催化水解的11β-（4-二甲胺基苯基）-17α-羥基-19去甲孕甾-4,9-二烯-3,20-二酮（化合物11），收率90%。最后在對甲苯磺酸/三氟乙酸酐作用下經(jīng)乙酸酯化制得化合物1，收率75%，反應(yīng)式如下：

此法合成化合物13要用到劇毒的堿金屬氰化物或丙酮氰醇，危險(xiǎn)不利于環(huán)境保護(hù),另外在制備化合物化合物18過程中,反應(yīng)溫度為-70℃,并且需要用到金屬鋰,不適用于工業(yè)化生產(chǎn)。