[發(fā)明專利]6,7-二(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-酮的制備方法

無(wú)效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201210382370.7
• 申請(qǐng)日: 2012-10-10
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN102850279A
• 公開(kāi)（公告）日: 2013-01-02
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 李湛江;吳迪;馬慶雙
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 山東金城醫(yī)藥化工股份有限公司
• 主分類號(hào): C07D239/90
• 分類號(hào): C07D239/90
• 代理公司: 青島發(fā)思特專利商標(biāo)代理有限公司 37212
• 代理人: 耿霞

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于藥物化學(xué)領(lǐng)域，具體涉及一種抗腫瘤藥物厄洛替尼的重要中間體6,7-二(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-酮的制備方法。?

背景技術(shù)

鹽酸厄洛替尼（Erlotinib?Hydrochloride，商品名：特羅凱，Tarceva）是表皮生長(zhǎng)因子（EGFR）酪氨酸激酶的選擇性抑制劑，目前臨床主要用于非小細(xì)胞肺癌的治療，6,7-二(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-酮是合成鹽酸厄洛替尼的重要中間體。?

6,7-二(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-酮為白色至類白色粉末，分子結(jié)構(gòu)式如下：?

美國(guó)輝瑞制藥公司的Schnur，Rodney.C.在專利US5747498中報(bào)道了以3,4-二羥基苯甲酸乙酯和2-溴乙基甲基醚為起始原料，經(jīng)O-烷基化得到3,4-二-（2-甲氧乙氧）苯甲酸乙酯，然后用濃硝酸硝化，再以PtO₂·H₂O為催化劑加壓氫化還原，最后以甲酸胺為環(huán)合劑和甲酰胺為溶劑環(huán)合得到6,7-二(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-酮，該路線步驟較為繁瑣，還原時(shí)使用了價(jià)格昂貴的金屬催化劑PtO2·H2O，且需要加壓(3.2bar)，對(duì)設(shè)備要求較高。?

沈鑫等報(bào)道了以3,4-二羥基苯甲醛為原料，經(jīng)過(guò)氰化、側(cè)鏈氧烷基化、硝化、氰基水解、硝基還原、成環(huán)得到6,7-二(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-酮，這條路線比起第一條路線雖然有所改進(jìn)，但是原料價(jià)格昂貴，而且氰基的水解難以控制，不可避免有酸的副產(chǎn)物。?

結(jié)合國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)報(bào)道的多種合成方法，普遍存在副反應(yīng)較多、步驟繁瑣、成本較高等問(wèn)題。鑒于上述工藝的限制和缺點(diǎn)，需要進(jìn)行工藝改進(jìn)，開(kāi)發(fā)一條低成本的綠色環(huán)保安全工藝路線。?

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明所要解決的技術(shù)問(wèn)題是提供一種新型綠色環(huán)保的、高收率的6,7-二(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-酮的制備方法。?

本發(fā)明所述的6,7-二(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-酮的制備方法：是以4,5-二(2-甲氧基乙氧?基)-2-硝基苯甲酸乙酯（II）為起始原料，經(jīng)催化氫化還原硝基得到4,5-二(2-甲氧基乙氧基)-2-氨基苯甲酸乙酯（III），最后與甲酰胺和甲酸胺的混合物環(huán)合得到6,7-二(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-酮（I）。?

所述的催化氫化還原所用催化劑為Raney?Ni。?

所述的催化劑RaneyNi的用量與化合物（II）的質(zhì)量比為0.1～0.2:1。?

所述催化氫化還原反應(yīng)中氫氣壓力為0.1MPa，反應(yīng)時(shí)間為6h。?

所述的甲酰胺和甲酸胺的質(zhì)量比為8:1，環(huán)合反應(yīng)時(shí)間為3h。?

本發(fā)明包括如下步驟：?

第一步：4,5-二(2-甲氧基乙氧基)-2-氨基苯甲酸乙酯（III）的制備?

以4,5-二(2-甲氧基乙氧基)-2-硝基苯甲酸乙酯（II）為起始原料，經(jīng)催化氫化還原硝基得到產(chǎn)物4,5-二(2-甲氧基乙氧基)-2-氨基苯甲酸乙酯（III），其中所選用的催化劑為Raney?Ni，Raney?Ni的用量與化合物（III）的質(zhì)量比為0.1～0.2:1，氫氣壓力為0.1Mpa，反應(yīng)時(shí)間為6h。?

第二步：6,7-二(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-酮（I）的制備?

將第一步制備的化合物（III）與環(huán)合試劑在氮?dú)獾谋Ｗo(hù)下反應(yīng)得到6,7-二(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-酮（I），其中環(huán)合試劑為甲酰胺和甲酸胺的混合物，甲酰胺和甲酸胺的質(zhì)量比為8:1，環(huán)合反應(yīng)時(shí)間為3h。?

本發(fā)明合成路線如下：?

本發(fā)明具有如下有益效果：?

（1）本發(fā)明選用價(jià)廉易得的4,5-二(2-甲氧基乙氧基)-2-硝基苯甲酸乙酯（III）為起始原料，經(jīng)過(guò)催化氫化還原硝基，然后直接環(huán)合，避免了保護(hù)和脫保護(hù)等繁瑣的步驟，簡(jiǎn)化了合成路線，降低了成本；?

（2）本發(fā)明改進(jìn)了硝基還原的方法，使用Raney?Ni作為催化氫化的催化劑，避免使用價(jià)格昂貴的金屬催化劑；?

（3）本發(fā)明改進(jìn)了構(gòu)建喹啉母環(huán)的環(huán)化步驟，使用甲酸胺與甲酰胺的混合物作為環(huán)合劑，減少了副反應(yīng)的發(fā)生，大大提高了產(chǎn)品純度和收率。?

具體實(shí)施方式

以下結(jié)合實(shí)施例對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步描述。?

實(shí)施例1?

第一步：4,5-二(2-甲氧基乙氧基)-2-氨基苯甲酸乙酯（III）的制備?