[發(fā)明專利]免疫受體調(diào)節(jié)劑偶聯(lián)體及其制備方法和應(yīng)用、制備其的偶聯(lián)前體以及合成偶聯(lián)前體的化合物

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201210382202.8
• 申請(qǐng)日: 2012-10-10
• 公開（公告）號(hào): CN102993265A
• 公開（公告）日: 2013-03-27
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 靳廣毅;王竹林
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 靳廣毅
• 主分類號(hào): C07K1/107
• 分類號(hào): C07K1/107;C07K7/06;C07K14/47;C07K14/11;C07K14/705;C07D473/18;A61K39/00;A61K39/145;A61P37/02;A61P31/12;A61P3/10;A61P35/00
• 代理公司: 深圳市順天達(dá)專利商標(biāo)代理有限公司 44217
• 代理人: 陸軍

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及一種免疫受體調(diào)節(jié)劑偶聯(lián)體、該偶聯(lián)體的制備以及該偶聯(lián)體在抗腫瘤、抗病毒、糖尿病、抗體誘導(dǎo)和免疫調(diào)節(jié)中的應(yīng)用。本發(fā)明尤其涉及用于制備上述免疫受體調(diào)節(jié)劑偶聯(lián)體的9位胺甲基芐基嘌呤類生物偶聯(lián)前體。進(jìn)一步地，本發(fā)明還涉及合成上述偶聯(lián)前體的化合物或其鹽。?

背景技術(shù)

免疫激動(dòng)劑和免疫抗原(如多肽、蛋白、糖蛋白、多糖、多聚核苷酸、細(xì)胞裂解物、滅活的細(xì)胞和滅活的微生物等)的聯(lián)合應(yīng)用或者偶聯(lián)，往往產(chǎn)生提高的免疫效應(yīng)(World?Chin?J?Digestol?2005September?15，13(17)：2078-2081；Vaccine，Volume?23，Issue?45，1November?2005，Pages?5263-5270；TheJ.Clin.Invest.2011，121(5)，1782-1796)。?

本發(fā)明制備了一類小分子免疫激動(dòng)劑偶聯(lián)前體及其和生物配體或免疫抗原合成的偶聯(lián)體，并公開了所制備的偶聯(lián)體在抗腫瘤、抗病毒、糖尿病、抗體誘導(dǎo)和免疫調(diào)節(jié)中的應(yīng)用。?

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的在于，提供具有增強(qiáng)的免疫效應(yīng)的免疫受體調(diào)節(jié)劑偶聯(lián)體及其制備方法。本發(fā)明的目的在于，提供用于制備上述偶聯(lián)體的偶聯(lián)前體及合成這些偶聯(lián)前體的化合物或它們的鹽。本發(fā)明的另一目的在于，提供所制備的免疫受體調(diào)節(jié)劑偶聯(lián)體在免疫調(diào)節(jié)、抗體制備、抗病毒、糖尿病、腫瘤免疫調(diào)節(jié)和腫瘤生物免疫治療中的應(yīng)用。?

根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)方面，提供一種免疫受體調(diào)節(jié)劑偶聯(lián)體，所述偶聯(lián)體由偶聯(lián)前體和生物配體反應(yīng)得到，所述偶聯(lián)體為具有以下通式[I]的化合物：?

式[I]中：R²表示所述生物配體，X¹表示OH或SH，R¹表示直鏈烷基、支鏈烷基、取代烷基、未取代烷基或烷氧基烷基，X²表示偶聯(lián)基團(tuán)；m和n均為1～10的整數(shù)；m為小分子激動(dòng)劑的數(shù)目(m定義為偶聯(lián)度)，n為生物配體的數(shù)目?

當(dāng)所述偶聯(lián)前體為式1的化合物時(shí)：?

所述X²表示硫代羰基基團(tuán)：?

當(dāng)所述偶聯(lián)前體為式2的化合物時(shí)：?

所述X²表示如下基團(tuán)：?

當(dāng)所述偶聯(lián)前體為式3的化合物時(shí)：?

式3中，u為0～12的整數(shù)；?

X²表示如下基團(tuán)：?

其中u為0～12的整數(shù)；?

當(dāng)所述偶聯(lián)前體為式4的化合物時(shí)：?

式4中，PEG表示聚乙二醇基團(tuán)；?

X²表示如下基團(tuán)：?

在上述免疫受體調(diào)節(jié)劑偶聯(lián)體中，生物配體選自多肽、蛋白、糖蛋白、多糖、多聚核苷及酸、滅活的細(xì)胞和滅活的微生物的一種或多種。?

在上述免疫受體調(diào)節(jié)劑偶聯(lián)體中，PEG為聚乙二醇基團(tuán)?如二聚乙二醇基團(tuán)為?三聚乙二醇基團(tuán)為?四聚乙二醇基團(tuán)為?等。?

當(dāng)偶聯(lián)前體為式3或式4的化合物時(shí)，以O(shè)CT4、SOX2、NANOG、MUC1，MG7、POSTN、Twist、Anxa1、Akt、CD47、Sp17、PSMA、M2e(單體和四聚體)、NP_366-374(9肽表位)、FOXO1、PEAK1、HER2、MMP-10、PD-L1、PD-1、SGLT2等為例作為生物配體R²形成的蛋白的偶聯(lián)體的典型代表結(jié)構(gòu)式如下：?