[發明專利]一種酰胺類化合物、其中間體的制備方法及其中間體

有效

• 申請號: 201210382024.9
• 申請日: 2012-10-10
• 公開（公告）號: CN103724221A
• 公開（公告）日: 2014-04-16
• 發明（設計）人: 于振鵬;王國平;張瑱;鄧軼方;黃曉玲;劉珉宇;鄭紅艷;蔡立;肖璘;劉全海
• 申請（專利權）人: 上海醫藥工業研究院;中國醫藥工業研究總院
• 主分類號: C07C235/12
• 分類號: C07C235/12;C07C231/02;C07C231/12
• 代理公司: 上海智信專利代理有限公司 31002
• 代理人: 朱水平;王衛彬

技術領域

本發明涉及一種酰胺類化合物、其中間體的制備方法及其中間體，具體涉及一種具有降血脂功能的化合物5-(2，5-二甲基苯氧基)-N-[2-(4-羥基苯基)-2-氧代乙基]-2，2-二甲基戊酰胺1、其中間體的制備方法及其中間體。

背景技術

心腦血管疾病是當前危害人類生命和健康最嚴重的病癥，是中老年人的常見病和多發病。在許多國家是發病率和死亡率的首位。動脈粥樣硬化是許多心腦血管疾病的基礎，大量的實驗和臨床資料證明動脈粥樣硬化和血脂代謝的異常密切相關。因此，調血脂藥物成為當前新藥研究的重要領域。

通過前瞻性、隨即和對照的臨床研究，已經證明一些他汀類藥物可以減少動脈粥樣硬化和冠心病的發生，降低了冠心病所致的死亡率，降低了心肌梗死的發生率。而且進一步證明降至藥物的治療可以減少粥樣硬化斑塊內脂質的含量。加固纖維脂而穩定斑塊，減少斑塊破裂而引發的心肌梗死和腦梗死等等嚴重事件。此外，調血脂藥還可恢復受損血管內皮細胞的功能，加強纖溶性和防止血栓形成，并且延緩人的動脈粥樣硬化的進展和消退已形成的斑塊。因此，積極使用調血脂藥物治療是減輕動脈粥樣硬化和減少冠心病的發生的重要措施。

目前臨床和常用的調節血脂的藥物品種較多，例如HMG-CoA還原酶抑制劑類，苯氧芳酸類，離子交換樹脂或膽酸螯合劑，煙酸類以及其他調血脂類藥物。其中他汀類藥物(即HMG-CoA還原酶抑制劑類)尤為引人注意。

他汀類藥物是膽固醇合成酶的抑制劑。HMG-CoA在HMG-CoA還原酶的作用下轉變為甲氧龍酸，他汀類藥為化學結構的開放酸部分與HMG-CoA相似，它可競爭性抑制甲氧龍酸的形成，從而降低了膽固醇的合成，因而可以降低血液中膽固醇和低密度脂蛋白(LDL-C)水平，進一步的臨床研究證明，冠心病患者即使血清中膽固醇和低密度脂蛋白的水平不很高或正常，他汀類藥物同樣可以預防動脈粥樣硬化斑塊的發生、發展和減少冠心病的嚴重臨床事件。但是他汀類藥物長期服用除了有上腹不適等消化系統癥狀外，相當部分病人會產生肝功能損害，轉氨酶升高，肌肉疼痛，肌酸激酶升高。

因此，客觀上存在繼續開發效果好、副作用小的新型降脂藥的需要。

發明內容

本發明所要解決的技術問題在于，提供一種與現有技術完全不同的酰胺類化合物、其中間體的制備方法及其中間體。本發明的制備方法操作簡單，最后兩步的操作中避免了絮狀物的生成，消耗少，節約成本，且后處理簡便易行，適用于工業化生產。

本發明提供了一種酰胺類化合物1的制備方法，其包括下列步驟：溶劑中，在堿的作用下，化合物8進行水解反應，得到化合物1即可；

其中，R為氫、C₁～C₁₀的烷基或C₆～C₁₀的芳基。

上述水解反應中，當R為C₁～C₁₀的烷基時，優選甲基。

上述水解反應中，其優選包括如下步驟：將含有化合物8和溶劑的溶液與堿混合，進行水解反應，得到化合物1即可。

上述水解反應中，所述的溶劑可為本領域此類反應常用的溶劑，優選C₁-C₁₀的醚類溶劑、芳香烴類溶劑、酯類溶劑、酮類溶劑、腈類溶劑或鹵代烴類溶劑，更優選鹵代烴類溶劑或芳香烴類溶劑，最優選鹵代烴類溶劑。所述的C₁-C₁₀的醚類溶劑優選四氫呋喃。所述的芳香烴類溶劑優選苯或甲苯。所述的酯類溶劑優選乙酸乙酯。所述的腈類溶劑優選乙腈。所述的酮類溶劑優選丙酮。所述的鹵代烴類溶劑優選二氯甲烷。所述的溶劑的用量可使上述水解反應正常進行即可，一般為8～25mL/g化合物8。

上述水解反應中，所述的堿可為本領域常用的碳酸鹽、碳酸氫鹽、堿金屬的醇化物和堿金屬的氫氧化物中的一種或多種，優選堿金屬的氫氧化物。所述的碳酸鹽優選碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸銨、碳酸鋰和碳酸銫中的一種或多種。所述的碳酸氫鹽優選碳酸氫鉀、碳酸氫鈉、碳酸氫銨、碳酸氫鋰和碳酸氫銫中的一種或多種。所述的堿金屬的醇化物優選甲醇鉀、甲醇鈉、乙醇鉀、乙醇鈉、叔丁醇鉀和叔丁醇鈉中的一種或多種。所述的堿金屬的氫氧化物優選氫氧化鉀和/或氫氧化鈉。所述的堿的用量可為本領域此類反應的常用用量，優選為化合物8摩爾量的1～1.5倍，更優選1倍。

上述水解反應中，所述的水解反應的溫度優選為10～30℃。所述的水解反應的進程可通過TLC進行監測，一般當化合物8消失時反應結束，優選3小時以內。