[發明專利]99mTc標記半乳糖化RGD腫瘤診斷藥物及制備方法

無效

• 申請號: 201210380425.0
• 申請日: 2012-10-09
• 公開（公告）號: CN102861347A
• 公開（公告）日: 2013-01-09
• 發明（設計）人: 不公告發明人
• 申請（專利權）人: 安徽筑夢生物科技有限公司
• 主分類號: A61K51/08
• 分類號: A61K51/08;A61K103/10
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技術領域

本發明涉及用于腫瘤診斷的放射性藥物，特別涉及用于intergrin?α?_vβ₃受體陽性腫瘤診斷的一種RGD多肽放射性藥物及其制備方法。?

背景技術

據世界衛生組織（WHO）統計，全世界惡性腫瘤每年發病1100多萬人，病死800多萬人。惡性腫瘤發病率在我國也呈明顯上升趨勢，據國家衛生資料統計，近兩年來我國城市居民惡性腫瘤占死亡原因的第1位，每年新增患者約220萬人。?

近年來惡性腫瘤的治療手段在不斷發展，不僅傳統的化療和放療技術更加規范化和科學化，新的治療方法，如：分子靶向治療、免疫治療和基因治療等，正在逐步應用于臨床。與之相適應，要求惡性腫瘤診斷技術不僅要能夠進行準確的診斷，更迫切需要進一步反映惡性腫瘤的生物學行為和病理特點，為治療方案的科學化決策提供確切的依據。惡性腫瘤的轉移潛力直接關系到患者的預后，同時對于臨床醫師選擇治療方案具有至關重要的意義。但目前臨床上還缺乏準確判定惡性腫瘤轉移能力的檢測方法，而主要依靠經驗判斷。?

新生血管和淋巴管的形成在腫瘤發生、發展和轉移中發揮著重要的作用，腫瘤新生血管形成促進腫瘤生長和轉移，淋巴道形成與腫瘤轉移直接相關。整合素（integrin）是一組跨膜糖蛋白，由一個α亞單位和β亞單位通過非共價鍵組成的異二聚體，也是細胞外基質蛋白的受體，與細胞外基質蛋白（如纖維結合蛋白、玻璃結合蛋白、層粘蛋白和膠原等)?的受體識別序列RGD(?精氨酸-?甘氨酸-?天冬氨酸)?特異結合。整合素調控新生血管和淋巴道的形成。諸多研究表明，整合素調控金屬基質蛋白酶等蛋白水解酶，直接參與細胞外基質的降解，促使腫瘤轉移；整合素的豐富表達是促使腫瘤細胞和血管內皮細胞遷移和侵襲的重要分子，它直接介導腫瘤細胞與基質蛋白的粘附和結合；參與調控胞內細胞骨架構成，細胞增殖。?

α_vβ₃是目前研究最多的整合素分子，在骨肉瘤、成神經細胞瘤、肺癌、乳腺癌、前列腺癌、膀胱癌、膠質母細胞瘤及浸潤性黑色素瘤等多種實體腫瘤細胞表面和腫瘤新生血管均有豐富的表達，在成熟血管內皮細胞和絕大多數正常組織表達缺乏或幾乎不表達。α_vβ₃受體介導腫瘤細胞粘附和移行,?在腫瘤新生血管生成和淋巴道轉移發揮重要作用。α_vβ₃的表達水平與惡性腫瘤的浸潤轉移能力等惡性表型有關,?也可以作為評價某些惡性腫瘤預后的的指標。?

放射性核素標記的RGD序列配體已經被用于腫瘤的放射性核素顯像研究，用于檢測轉移潛力較高的integrin?α_vβ₃表達陽性的腫瘤。已有的研究結果認為：RGD多肽二聚體顯像劑與惡性腫瘤表面integrin?α?_vβ₃的親和力更好，要優于RGD多肽四聚體。但目前已有的RGD多肽二聚體顯像劑在非靶器官，特別是腸道等器官的攝取較多，腹部本底較高，干擾了腹部腫瘤的成像效果，有必要發明新型的RGD多肽二聚體顯像劑，通過改變配體的結構，進一步降低顯像劑在腸等非靶器官的攝取，從而降低放射性本底，提高腫瘤顯像的圖像質量。?

發明內容

為克服已有技術的缺點，本發明的目的在于提供一種非靶器官攝取更為理想的放射性核素標記RGD多肽腫瘤診斷藥物。?

為達到上述目的，本發明的主要技術方案如下：將HYNIC-OSu與半乳糖化的RGD肽二聚體Galacto-RGD₂相連接，制備得到配體HYNIC-Galacto-RGD₂。利用配體中HYNIC的螯合作用，實現^99mTc標記，制成RGD多肽二聚體顯像藥物^99mTc-Galacto-RGD₂。在配體結構中引入兩個半乳糖連接鏈，減少了藥物在腸道中的攝取，從而降低了放射性本底，提高了腫瘤顯像的圖像質量。?

附圖說明

圖1?標記前體化合物HYNIC-Galacto-RGD2的合成路線示意圖；?

圖2?^99mTc標記的診斷藥物^99mTc-Galacto-RGD₂的合成路線示意圖；?

圖3?^99mTc-Galacto-RGD₂的放射性HPLC圖譜；?