[發明專利]一種多粘菌素B化合物及其制備方法

有效

• 申請號: 201210379231.9
• 申請日: 2012-10-09
• 公開（公告）號: CN102863518A
• 公開（公告）日: 2013-01-09
• 發明（設計）人: 曾藝;胡成忠
• 申請（專利權）人: 湖北美林藥業有限公司
• 主分類號: C07K7/62
• 分類號: C07K7/62
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術領域

???本發明涉及一種抗生素多粘菌素B化合物。具體涉及多粘菌素B1二水合物及其制備方法。

背景技術

多粘菌素系由多粘芽胞桿菌（bacilluspolymyxa）產生的一組多肽類抗生素。多粘菌素B供藥用，常用其硫酸鹽。多粘菌素B性質：白色或淡黃色粉末。易溶于水，微溶于醇。pH=5.7-7.5時穩定，在堿性環境中不穩定，多粘菌素B主要組成為：B1、B2、B3、B4，其中以多粘菌素B1（C₅₆H₉₈N₁₆O₁₃）及B2（C₅₅H₉₆N₁₆O₁₃）居多，多粘菌素B1含量最多，一般達到50%以上。多粘菌素B對革蘭陰性桿菌，如大腸桿菌、綠膿桿菌、副大腸桿菌、肺炎克雷白桿菌、嗜酸桿菌、百日咳桿菌及痢疾桿菌等有抑制或殺菌作用。臨床上主要用于敏感菌引起的感染及綠膿桿菌引起的泌尿系統感染、以及眼、氣管、腦膜炎、敗血癥、燒傷感染以及皮膚粘膜感染等。多粘菌素B具有引濕性，其主要成分多粘菌素B1有很強的引濕性，置放時間稍長即會吸濕、結塊影響藥品的穩定性，對保存條件有很高的要求。

發明內容

本發明的目的在于，提供一種抗生素多粘菌素B的化合物及其制備方法，該化合物具有較好的穩定性及溶解速度、較低的吸濕性、且澄清度好。

本發明提供的技術方案是：多粘菌素B1二水合物，其分子式為C₅₆H₉₈N₁₆O₁₃·2H₂0。

按照文獻方法制備多粘菌素B1（多粘菌素B中多粘菌素B1的制備方法研究，化工時刊第25卷第8期2011年8月，何鳳云、薛蒙偉、黃淼、姜濤）。

多粘菌素B1二水合物的制備方法：包括如下步驟：

（1）多粘菌素B1原料藥8-10份，用24-48份的水在15℃溶解，攪拌30分鐘。

（2）將溶液過濾至結晶器中，保持溫度8℃，緩慢（5-10ml/min）加入150～200份的溶析劑，冷卻到2～4℃，恒溫6～8小時，待固體析出，過濾，得到固體物。

（3）將固體物用5～10份溶析劑潤洗，在真空條件下干燥至恒重，干燥溫度6～8℃，得多粘菌素B1二水合物。

在上述技術方案中，所述的溶析劑為：丙酮：乙醚=7：3（重量比）；所述份數為重量份。

本發明所得的多粘菌素B1二水合物，具有較好的穩定性、較低的吸濕性、且澄清度好，其作用機理和臨床療效和現有工藝制得的多粘菌素B1一樣。

具體實施方式

多粘菌素B1二水合物的特性研究

1、元素分析

取本發明方法制備的多粘菌素B1二水合物進行元素分析，結果：C：54.24%，H：8.28%，N：18.10%（精確到小數點后兩位），與多粘菌素B1二水合物的理論值相符，多粘菌素B1二水合物理論值為：C：54.26%，H：8.29%，N：18.08%（精確到小數點后兩位）。

2、差熱分析

取本發明方法制備的多粘菌素B1二水合物進行差熱分析，并于市購原料藥做對照。結果表明：本品在90～110℃之間有吸收峰，說明樣品中有結晶水或結晶溶劑，而對照品沒有吸收峰，說明樣品中無結晶水或結晶溶劑。

3、干燥失重及水分分析

將制備的多粘菌素B1二水合物在105℃干燥至恒重，減少量為2.96%；另按卡氏水分測定法測定其中的水分，結果為2.98%，兩種結果一致。這表明樣品中只含有水，不含其他溶劑。

綜合元素分析、差熱分析、干燥失重及水分分析結果，可以證明本發明多粘菌素B1水合物含有2個分子的結晶水。

4、穩定性分析

將本發明制備的多粘菌素B1二水合物進行高濕試驗，并與多粘菌素B1和多粘菌素B做對照，于6℃下置相對濕度75%的恒溫恒濕箱中，放置10天，分別于第2、4、6、8、10天取樣檢定，結果與0天樣品檢驗結果比較，結果見表1：??????????????????????????????

表1?高濕試驗結果

試驗結果表明：多粘菌素B1二水合物具有較好的穩定性、較低的吸濕性、且澄清度好。

5、溶解性分析

取以上制備的多粘菌素B1二水合物與原料藥對照，比較在水中的溶解速度，結果見表2：